Venetoclax e Vincristina Lipossomal no Tratamento de Pacientes com Leucemia Linfoblástica Aguda de Células T ou B Recidivantes ou Refratárias

Critério de inclusão:

• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE I (BRAÇOS A, B, C): LLA recidivante ou refratária após quimioterapia multiagente (>= 5% de linfoblastos da medula, avaliados por morfologia e citometria de fluxo; a citometria de fluxo será usada para confirmar o imunofenótipo e a porcentagem de blastos será avaliado pela morfologia)
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE I (BRAÇOS A, B, C): status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE I (BRAÇOS A, B, C): Função hepática adequada com aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) inferior a 3 X limite superior normal e bilirrubina total inferior a 2 mg/dL nos 7 dias anteriores à primeira dose do agente do estudo

• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE I (BRAÇOS A, B, C): A contagem de glóbulos brancos (WBC) circulantes não deve estar acima de 20 x10^9/L dentro de 7 dias antes da primeira dose do agente do estudo

  • Pacientes com contagem de leucócitos acima de 20 x 10^9/L podem ser elegíveis se iniciarem esteróides ou hidroxiureia de acordo com as diretrizes institucionais, mas devem descontinuar antes do dia 1 do medicamento do estudo
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE I (BRAÇOS A, B, C): Depuração de creatinina de pelo menos 50 mL/min dentro de 7 dias antes da primeira dose do agente do estudo
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE I (BRAÇOS A, B, C): As mulheres não devem estar grávidas ou amamentando
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE I (BRAÇOS A, B, C): Todas as mulheres com potencial para engravidar devem fazer um exame de sangue ou estudo de urina dentro de 2 semanas antes do registro para descartar a gravidez; mulher com potencial para engravidar é toda mulher, independentemente da orientação sexual ou de ter feito laqueadura tubária, que atenda aos seguintes critérios: 1) não tenha sido submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 2) não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores)
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE I (BRAÇOS A, B, C): Mulheres com potencial para engravidar e homens sexualmente ativos devem usar um método contraceptivo aceito e altamente eficaz ou abster-se de relações sexuais durante sua participação no estudo e por 30 dias após a última dose de venetoclax; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela (ou o parceiro participante) deve informar o médico assistente imediatamente
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE I (BRAÇOS A, B, C): Nenhuma evidência de malignidade anterior, exceto câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, carcinoma cervical in situ ou qualquer malignidade curada cirurgicamente ou por radiação continuamente livre de doença por >= 5 anos para não interferir na interpretação da resposta radiográfica
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE I (BRAÇOS A, B, C): Nenhuma evidência de recidiva extramedular isolada (ou seja, testicular ou sistema nervoso central [SNC])
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE I (BRAÇOS A, B, C): O paciente não deve ter linfoma/leucemia de Burkitt com base nos critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS)
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE I (BRAÇOS A, B, C): Os pacientes não devem ter leucemia ativa do sistema nervoso central (SNC), conforme definido por evidência morfológica inequívoca de linfoblastos no líquido cefalorraquidiano (LCR), uso de tratamento local direcionado ao SNC para doença ativa nos últimos 28 dias; doença do SNC previamente tratada com LCR documentado será permitido
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE I (BRAÇOS A, B, C): O paciente não será inscrito se tiver recebido quimioterapia anterior dentro de 2 semanas antes da inscrição, com as seguintes exceções: para reduzir a contagem de linfoblastos circulantes ou paliação (ou seja, esteróides ou hidroxiureia) ou para manutenção de LLA (mercaptopurina, metotrexato, vincristina, tioguanina e/ou inibidores de tirosina quinase)
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE I (BRAÇOS A, B, C): O paciente pode ser inscrito com um transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) anterior, mas a data do transplante deve ser pelo menos 90 dias antes da data de inscrição; o paciente deve estar sem imunossupressão e sem doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) ativa antes da inscrição se HSCT anterior
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE I (BRAÇOS A, B, C): O paciente não pode ter vírus da imunodeficiência humana (HIV) mal controlado ou CD4 < 400; Pacientes HIV positivos são permitidos neste estudo se tiverem uma contagem de CD4 >= 400 e estiverem em regime antiviral estável
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE I (BRAÇOS A, B, C): Pacientes com insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina não controlada, arritmias ventriculares graves não controladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda não podem ser inscritos
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE I (BRAÇOS A, B, C): Pacientes com doenças médicas ou psiquiátricas graves que, na opinião do investigador principal, possam interferir na participação no estudo não podem ser incluídos
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE I (BRAÇOS A, B, C): Os pacientes não devem estar participando de nenhum outro ensaio clínico ou tomando qualquer outro medicamento experimental nos 21 dias anteriores ao registro

• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE I (BRAÇOS A, B, C): Os pacientes não devem ter recebido o seguinte dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo:

  • Terapia com esteroides para fins antineoplásicos;
  • Inibidores fortes e moderados do CYP3A;
  • Indutores fortes e moderados do CYP3A
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE I (BRAÇOS A, B, C): Os pacientes não devem ter neuropatia periférica de grau 3 ou superior
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE II (ARM D): LLA recidivante ou refratária após quimioterapia multiagente (>= 5% de linfoblastos da medula, avaliados por morfologia e citometria de fluxo; a citometria de fluxo será usada para confirmar o imunofenótipo e a porcentagem de blastos será avaliada por morfologia)
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE II (BRAÇO D): status de desempenho ECOG 0-2
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE II (ARM D): Função hepática adequada com AST/ALT inferior a 3 X o limite superior do normal e bilirrubina total inferior a 2 mg/dL dentro de 7 dias antes da primeira dose do agente do estudo

• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE II (BRAÇO D): A contagem de leucócitos circulantes não deve estar acima de 20 x10^9/L dentro de 7 dias antes da primeira dose do agente do estudo

  • Pacientes com contagem de leucócitos acima de 20 x10^9/L podem ser elegíveis se iniciarem esteróides ou hidroxiureia de acordo com as diretrizes institucionais, mas devem descontinuar antes do dia 1 do medicamento do estudo
• CRITÉRIO DE ELEGIBILIDADE - FASE II (BRAÇO D): Depuração de creatinina de pelo menos 50 mL/min dentro de 7 dias antes da primeira dose do agente do estudo
• CRITÉRIO DE ELEGIBILIDADE - FASE II (BRAÇO D): As mulheres não devem estar grávidas ou amamentando
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE II (ARM D): Todas as mulheres com potencial para engravidar devem fazer um exame de sangue ou estudo de urina dentro de 2 semanas antes do registro para descartar a gravidez; mulher com potencial para engravidar é toda mulher, independentemente da orientação sexual ou de ter feito laqueadura tubária, que atenda aos seguintes critérios: 1) não tenha sido submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 2) não esteve naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores)
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE II (BRAÇO D): Mulheres com potencial para engravidar e homens sexualmente ativos devem usar um método contraceptivo aceito e altamente eficaz ou abster-se de relações sexuais durante sua participação no estudo e por 30 dias após a última dose de venetoclax; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela (ou o parceiro participante) deve informar o médico assistente imediatamente
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE II (ARM D): Nenhuma evidência de malignidade anterior, exceto câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, carcinoma cervical in situ ou qualquer malignidade curada cirurgicamente ou por radiação continuamente livre de doença por >= 5 anos para não interferir na interpretação da resposta radiográfica
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE II (BRAÇO D): Nenhuma evidência de recidiva extramedular isolada (ou seja, testicular ou SNC)
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE II (ARM D): O paciente não deve ter linfoma/leucemia de Burkitt com base nos critérios da OMS
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE II (ARM D): Os pacientes não devem ter leucemia ativa do sistema nervoso central (SNC), conforme definido por evidência morfológica inequívoca de linfoblastos no líquido cefalorraquidiano (LCR), uso de tratamento local direcionado ao SNC para doença ativa dentro os 28 dias anteriores; doença do SNC previamente tratada com LCR documentado será permitido
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE II (ARM D): O paciente não será inscrito se tiver recebido quimioterapia anterior dentro de 2 semanas antes da inscrição, com as seguintes exceções: para reduzir a contagem de linfoblastos circulantes ou paliação (ou seja, esteroides ou hidroxiureia), para manutenção de ALL ( mercaptopurina, metotrexato, vincristina, tioguanina e/ou inibidores da tirosina quinase)
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE II (ARM D): O paciente pode ser inscrito com um transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) anterior, mas a data do transplante deve ser pelo menos 90 dias antes da data de inscrição; o paciente deve estar sem imunossupressão e sem GVHD ativo antes da inscrição se HSCT anterior
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE II (ARM D): O paciente não pode ter HIV mal controlado ou CD4 < 400; Pacientes HIV positivos são permitidos neste estudo se tiverem uma contagem de CD4 >= 400 e estiverem em regime antiviral estável
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE II (ARM D): Pacientes com insuficiência cardíaca classe III ou IV da NYHA, angina não controlada, arritmias ventriculares graves não controladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda não podem ser inscritos
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE II (ARM D): Pacientes com doenças médicas ou psiquiátricas graves que, na opinião do investigador principal, possam interferir na participação no estudo não podem ser incluídos
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE II (ARM D): Os pacientes não devem estar participando de nenhum outro ensaio clínico ou tomando qualquer outro medicamento experimental nos 21 dias anteriores ao registro

• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE II (ARM D): Os pacientes não devem ter recebido o seguinte dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo:

  • Terapia com esteroides para fins antineoplásicos;
  • Inibidores fortes e moderados do CYP3A;
  • Indutores fortes e moderados do CYP3A
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE - FASE II (BRAÇO D): Os pacientes não devem ter neuropatia periférica de grau 3 ou superior