Metabolismo do peptídeo-1 semelhante ao glucagon e inibição aguda da neprilisina

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres de 18 a 80 anos

2. Diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) ou pré-diabetes, controlado apenas por dieta ou terapia com metformina e pressão arterial elevada

   1. Pré-diabetes é definido como glicose plasmática em jejum de 100-125 mg/dL, glicose plasmática de 140-199 mg/dL duas horas após carga oral de glicose de 75g ou hemoglobina A1C 5,7-6,4%. O DM2 é definido como glicemia de jejum de ≥126 mg/dL, glicose plasmática de ≥200 mg/dL duas horas após carga oral de 75g de glicose ou hemoglobina A1C ≥6,5%.
   2. Pressão arterial elevada é definida como pressão arterial sistólica (PA) ≥130 mmHg ou PA diastólica ≥80 mmHg em três ocasiões ou terapia com medicação(ões) anti-hipertensiva(s) por um período mínimo de três meses.

3. Para indivíduos do sexo feminino, as seguintes condições devem ser atendidas:

   1. Estado pós-menopausa por pelo menos um ano ou
   2. Estado de esterilização pós-cirúrgica, ou
   3. Se potencial para engravidar, utilização de controle de natalidade (métodos de barreira, abstinência, contracepção hormonal, etc.) (Valsartan é categoria D de gravidez.)

Critério de exclusão:

1. diabetes tipo 1
2. DM2 mal controlado, definido como hemoglobina A1C ≥8,7%
3. Uso de medicamentos antidiabéticos diferentes da metformina por mais de 24 meses antes do início do estudo.
4. Requerendo a necessidade de terapia com insulina
5. hipertensão secundária
6. Hipertensão grave que requer o uso de mais de dois agentes anti-hipertensivos além de uma dose estável de diurético ou pressão arterial > 180/110 mmHg
7. Indivíduos que participaram de um programa de redução de peso durante os últimos 6 meses e cujo peso aumentou ou diminuiu mais de 5 kg nos últimos 6 meses
8. Gravidez ou amamentação
9. Histórico de hipersensibilidade ou alergia a qualquer um dos medicamentos do estudo, medicamentos de classes químicas semelhantes, inibidores da enzima conversora de angiotensina, BRAs ou inibidores de NEP, bem como contraindicações conhecidas ou suspeitas aos medicamentos do estudo
10. História de angioedema
11. História de pancreatite ou lesões pancreáticas conhecidas
12. Comprometimento gastrointestinal clinicamente significativo que pode interferir na absorção do medicamento
13. Doença cardiovascular significativa, como infarto do miocárdio ou cirurgia cardiovascular ou angioplastia nos seis meses anteriores à inscrição, presença de angina pectoris, arritmia com história ou risco de episódios de síncope ou necessidade de terapia antiarrítmica, insuficiência cardíaca congestiva (hipertrofia VE e disfunção diastólica aceitável) , trombose venosa profunda, embolia pulmonar, bloqueio AV de segundo ou terceiro grau, estenose da válvula mitral, cardiomiopatia hipertrófica ou doença coronariana ou da artéria carótida com probabilidade de exigir intervenção cirúrgica ou percutânea dentro de seis meses após a triagem
14. Função hepática prejudicada (aspartato amino transaminase [AST] e/ou alanina amino transaminase [ALT] > 3 x limite superior da faixa normal)
15. Função renal prejudicada (eGFR < 50mL/min/1,73m2 conforme determinado pela equação MDRD)
16. História ou presença de distúrbios imunológicos ou hematológicos
17. Potássio sérico >5,2 mmol/L na triagem
18. História de doença neurológica grave, como hemorragia cerebral, acidente vascular cerebral, convulsão ou ataque isquêmico transitório dentro de seis meses
19. Hematócrito <35%
20. Diagnóstico de asma com necessidade de uso de beta-agonista inalatório mais de uma vez por semana
21. Comprometimento gastrointestinal clinicamente significativo que pode interferir na absorção do medicamento
22. Qualquer doença subjacente ou aguda que exija medicação regular que possa representar uma ameaça para o sujeito ou dificultar a implementação do protocolo ou a interpretação dos resultados do estudo, como artrite tratada com uso diário de anti-inflamatórios não esteróides
23. Tratamento com glicocorticóide sistêmico crônico no último ano
24. Tratamento com terapia sistêmica com glicocorticóides agudamente dentro de seis semanas antes da inscrição
25. Tratamento com sais de lítio
26. Histórico de abuso de álcool ou drogas
27. Tratamento com anticoagulação
28. Tratamento com qualquer medicamento experimental no mês anterior ao estudo
29. Condições mentais que tornam o sujeito incapaz de entender a natureza, o escopo e as possíveis consequências do estudo
30. Incapacidade de cumprir o protocolo, por exemplo, atitude não cooperativa, incapacidade de retornar para consultas de acompanhamento e improbabilidade de concluir o estudo