Glucagon-ähnlicher Peptid-1-Metabolismus und akute Neprilysin-Hemmung

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen im Alter von 18-80 Jahren

2. Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) oder Prädiabetes, kontrolliert durch Diät allein oder Metformintherapie und erhöhter Blutdruck

   1. Prädiabetes ist definiert als Nüchternplasmaglukose von 100–125 mg/dl, Plasmaglukose von 140–199 mg/dl zwei Stunden nach einer oralen Glukosebelastung von 75 g oder Hämoglobin A1C 5,7–6,4 %. T2DM ist definiert als Nüchtern-Plasmaglukose von ≥ 126 mg/dl, Plasmaglukose von ≥ 200 mg/dl zwei Stunden nach einer oralen Glukosebelastung von 75 g oder Hämoglobin A1C ≥ 6,5 %.
   2. Erhöhter Blutdruck ist definiert als systolischer Blutdruck (BD) ≥ 130 mmHg oder diastolischer BD ≥ 80 mmHg bei drei Gelegenheiten oder Therapie mit blutdrucksenkenden Medikamenten für mindestens drei Monate.

3. Für weibliche Probanden müssen folgende Bedingungen erfüllt sein:

   1. Postmenopausaler Status für mindestens ein Jahr oder
   2. Status nach der chirurgischen Sterilisation oder
   3. Bei gebärfähigem Potenzial, Inanspruchnahme von Empfängnisverhütungsmethoden (Barrieremethoden, Abstinenz, hormonelle Verhütung usw.) und Bereitschaft zur regelmäßigen Beta-hCG-Überwachung vor der medikamentösen Behandlung und an jedem Studientag. (Valsartan ist Schwangerschaftskategorie D.)

Ausschlusskriterien:

1. Diabetes Typ 1
2. Schlecht kontrollierter T2DM, definiert als Hämoglobin A1C ≥8,7 %
3. Verwendung von anderen Antidiabetika als Metformin für mehr als 24 Monate vor Beginn der Studie.
4. Die Notwendigkeit einer Insulintherapie
5. Sekundäre Hypertonie
6. Schwere Hypertonie, die die Anwendung von mehr als zwei blutdrucksenkenden Mitteln außer einer stabilen Dosis eines Diuretikums erfordert, oder Blutdruck > 180/110 mmHg
7. Probanden, die in den letzten 6 Monaten an einem Gewichtsreduktionsprogramm teilgenommen haben und deren Gewicht in den vorangegangenen 6 Monaten um mehr als 5 kg zugenommen oder abgenommen hat
8. Schwangerschaft oder Stillzeit
9. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder Allergie gegen eines der Studienmedikamente, Medikamente ähnlicher chemischer Klassen, Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren, ARBs oder NEP-Inhibitoren sowie bekannte oder vermutete Kontraindikationen für die Studienmedikamente
10. Geschichte des Angioödems
11. Pankreatitis in der Anamnese oder bekannte Pankreasläsionen
12. Klinisch signifikante gastrointestinale Beeinträchtigung, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen könnte
13. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie Myokardinfarkt oder kardiovaskuläre Operation oder Angioplastie innerhalb von sechs Monaten vor der Einschreibung, Vorhandensein von Angina pectoris, Arrhythmie mit Vorgeschichte oder Risiko von synkopalen Episoden oder Notwendigkeit einer antiarrhythmischen Therapie, dekompensierte Herzinsuffizienz (LV-Hypertrophie und diastolische Dysfunktion akzeptabel) , tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, AV-Block zweiten oder dritten Grades, Mitralklappenstenose, hypertrophe Kardiomyopathie oder Erkrankung der Koronar- oder Karotisarterie, die wahrscheinlich einen chirurgischen oder perkutanen Eingriff innerhalb von sechs Monaten nach dem Screening erfordert
14. Eingeschränkte Leberfunktion (Aspartataminotransaminase [AST] und/oder Alaninaminotransaminase [ALT] > 3 x Obergrenze des Normalbereichs)
15. Eingeschränkte Nierenfunktion (eGFR < 50 ml/min/1,73 m2, bestimmt durch die MDRD-Gleichung)
16. Geschichte oder Vorhandensein von immunologischen oder hämatologischen Erkrankungen
17. Serumkalium >5,2 mmol/L beim Screening
18. Vorgeschichte schwerer neurologischer Erkrankungen wie Hirnblutung, Schlaganfall, Krampfanfall oder vorübergehende ischämische Attacke innerhalb von sechs Monaten
19. Hämatokrit <35%
20. Diagnose von Asthma, die die Anwendung von inhalativen Beta-Agonisten mehr als einmal pro Woche erfordert
21. Klinisch signifikante gastrointestinale Beeinträchtigung, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen könnte
22. Alle zugrunde liegenden oder akuten Erkrankungen, die eine regelmäßige Medikation erfordern und möglicherweise eine Bedrohung für den Probanden darstellen oder die Durchführung des Protokolls oder die Interpretation der Studienergebnisse erschweren könnten, wie z
23. Behandlung mit chronischer systemischer Glukokortikoidtherapie innerhalb des letzten Jahres
24. Behandlung mit systemischer Glukokortikoidtherapie akut innerhalb von sechs Wochen vor der Einschreibung
25. Behandlung mit Lithiumsalzen
26. Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch
27. Behandlung mit Antikoagulation
28. Behandlung mit einem Prüfpräparat in einem Monat vor der Studie
29. Psychische Zustände, die den Probanden unfähig machen, Art, Umfang und mögliche Folgen der Studie zu verstehen
30. Unfähigkeit, das Protokoll einzuhalten, z. B. unkooperative Haltung, Unfähigkeit, zu Folgebesuchen zurückzukehren, und Unwahrscheinlichkeit, die Studie abzuschließen