Glukagonliknande peptid-1-metabolism och akut neprilysinhämning

Inklusionskriterier:

1. Män och kvinnor i åldrarna 18-80 år

2. Typ 2-diabetes mellitus (T2DM) eller pre-diabetes, kontrollerad av enbart diet eller metforminbehandling och förhöjt blodtryck

   1. Pre-diabetes definieras som fasteplasmaglukos på 100-125 mg/dL, plasmaglukos på 140-199 mg/dL två timmar efter 75g oral glukosbelastning, eller hemoglobin A1C 5,7-6,4%. T2DM definieras som fasteplasmaglukos på ≥126 mg/dL, plasmaglukos på ≥200 mg/dL två timmar efter 75g oral glukosbelastning, eller hemoglobin A1C ≥6,5%.
   2. Förhöjt blodtryck definieras som systoliskt blodtryck (BP) ≥130 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥80 mmHg vid tre tillfällen eller terapi med blodtryckssänkande medicin(er) under minst tre månader.

3. För kvinnliga ämnen måste följande villkor vara uppfyllda:

   1. Postmenopausal status i minst ett år eller
   2. Status efter kirurgisk sterilisering, eller
   3. Om fertil ålder, användning av preventivmedel (barriärmetoder, abstinens, hormonell preventivmedel, etc) och vilja att genomgå regelbunden beta-hCG-övervakning före läkemedelsbehandling och varje studiedag. (Valsartan är graviditetskategori D.)

Exklusions kriterier:

1. Typ 1 diabetes
2. Dåligt kontrollerad T2DM, definierad som hemoglobin A1C ≥8,7 %
3. Användning av andra antidiabetiska läkemedel än metformin i över 24 månader innan studien påbörjas.
4. Kräver behov av insulinbehandling
5. Sekundär hypertoni
6. Allvarlig hypertoni som kräver användning av mer än två antihypertensiva medel förutom en stabil dos av diuretikum eller blodtryck > 180/110 mmHg
7. Försökspersoner som har deltagit i ett viktminskningsprogram under de senaste 6 månaderna och vars vikt har ökat eller minskat med mer än 5 kg under de föregående 6 månaderna
8. Graviditet eller amning
9. Historik med överkänslighet eller allergi mot något av studieläkemedlen, läkemedel av liknande kemiska klasser, angiotensinomvandlande enzymhämmare, ARB eller NEP-hämmare, såväl som kända eller misstänkta kontraindikationer för studieläkemedlen
10. Historik av angioödem
11. Historik av pankreatit eller kända pankreatiska lesioner
12. Kliniskt signifikant gastrointestinal funktionsnedsättning som kan störa läkemedelsabsorptionen
13. Betydande hjärt-kärlsjukdom såsom hjärtinfarkt eller kardiovaskulär kirurgi eller angioplastik inom sex månader före inskrivning, förekomst av angina pectoris, arytmi med historia av eller risk för synkopala episoder eller behov av antiarytmisk behandling, kronisk hjärtsvikt (LV-hypertrofi och diastolisk dysfunktion godtagbar) , djup ventrombos, lungemboli, andra eller tredje gradens AV-block, mitralisklaffstenos, hypertrofisk kardiomyopati eller krans- eller halsartärsjukdom som sannolikt kräver kirurgisk eller perkutan intervention inom sex månader efter screening
14. Nedsatt leverfunktion (aspartataminotransaminas [AST] och/eller alaninaminotransaminas [ALT] >3 x övre normalgränsen)
15. Nedsatt njurfunktion (eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 enligt MDRD-ekvationen)
16. Historik eller närvaro av immunologiska eller hematologiska störningar
17. Serumkalium >5,2 mmol/L vid screening
18. Anamnes på allvarlig neurologisk sjukdom såsom hjärnblödning, stroke, anfall eller övergående ischemisk attack inom sex månader
19. Hematokrit <35 %
20. Diagnos av astma som kräver användning av inhalerad beta-agonist mer än en gång i veckan
21. Kliniskt signifikant gastrointestinal funktionsnedsättning som kan störa läkemedelsabsorptionen
22. Varje underliggande eller akut sjukdom som kräver regelbunden medicinering som möjligen kan utgöra ett hot mot försökspersonen eller försvåra implementeringen av protokollet eller tolkningen av studieresultaten, såsom artrit som behandlas med daglig användning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel
23. Behandling med kronisk systemisk glukokortikoidbehandling under det senaste året
24. Behandling med systemisk glukokortikoidbehandling akut inom sex veckor före inskrivning
25. Behandling med litiumsalter
26. Historik av alkohol- eller drogmissbruk
27. Behandling med antikoagulering
28. Behandling med valfritt prövningsläkemedel under en månad före studien
29. Psykiska tillstånd som gör att försökspersonen inte kan förstå studiens natur, omfattning och möjliga konsekvenser
30. Oförmåga att följa protokollet, t.ex. osamarbetsvillig attityd, oförmåga att återvända för uppföljningsbesök och osannolikhet att slutföra studien