Glucagon-achtig peptide-1-metabolisme en acute neprilysine-remming

Inclusiecriteria:

1. Mannen en vrouwen van 18-80 jaar

2. Type 2 diabetes mellitus (T2DM) of pre-diabetes, onder controle gehouden door alleen een dieet of metforminetherapie en verhoogde bloeddruk

   1. Pre-diabetes wordt gedefinieerd als nuchtere plasmaglucose van 100-125 mg/dl, plasmaglucose van 140-199 mg/dl twee uur na 75 g orale glucosebelasting, of hemoglobine A1C 5,7-6,4%. T2DM wordt gedefinieerd als nuchtere plasmaglucose van ≥126 mg/dl, plasmaglucose van ≥200 mg/dl twee uur na 75 g orale glucosebelasting of hemoglobine A1C ≥6,5%.
   2. Verhoogde bloeddruk wordt gedefinieerd als systolische bloeddruk (BP) ≥130 mmHg of diastolische bloeddruk ≥80 mmHg bij drie gelegenheden of therapie met antihypertensiva gedurende minimaal drie maanden.

3. Voor vrouwelijke proefpersonen moet aan de volgende voorwaarden worden voldaan:

   1. Postmenopauzale status gedurende ten minste één jaar of
   2. Status postoperatieve sterilisatie, of
   3. Als u zwanger kunt worden, gebruik van anticonceptie (barrièremethoden, onthouding, hormonale anticonceptie, enz.) en de bereidheid om regelmatige bèta-hCG-monitoring te ondergaan voorafgaand aan de medicamenteuze behandeling en op elke studiedag. (Valsartan is zwangerschapscategorie D.)

Uitsluitingscriteria:

1. Diabetes type 1
2. Slecht gecontroleerde T2DM, gedefinieerd als hemoglobine A1C ≥8,7%
3. Gebruik van andere antidiabetica dan metformine gedurende meer dan 24 maanden voorafgaand aan de start van het onderzoek.
4. Vereist de noodzaak van insulinetherapie
5. Secundaire hypertensie
6. Ernstige hypertensie waarvoor het gebruik van meer dan twee antihypertensiva nodig is anders dan een stabiele dosis diureticum of bloeddruk > 180/110 mmHg
7. Proefpersonen die de afgelopen 6 maanden hebben deelgenomen aan een programma voor gewichtsvermindering en van wie het gewicht de afgelopen 6 maanden met meer dan 5 kg is toegenomen of afgenomen
8. Zwangerschap of borstvoeding
9. Geschiedenis van overgevoeligheid of allergie voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen, geneesmiddelen van vergelijkbare chemische klassen, angiotensine-converterend-enzymremmers, ARB's of NEP-remmers, evenals bekende of vermoedelijke contra-indicaties voor de onderzoeksgeneesmiddelen
10. Geschiedenis van angio-oedeem
11. Geschiedenis van pancreatitis of bekende pancreaslaesies
12. Klinisch significante gastro-intestinale stoornissen die de absorptie van geneesmiddelen kunnen verstoren
13. Significante cardiovasculaire ziekte zoals myocardinfarct of cardiovasculaire chirurgie of angioplastiek binnen zes maanden voorafgaand aan inschrijving, aanwezigheid van angina pectoris, aritmie met voorgeschiedenis van of risico op syncopale episodes of behoefte aan antiaritmische therapie, congestief hartfalen (LV hypertrofie en diastolische disfunctie acceptabel) , diepe veneuze trombose, longembolie, tweede- of derdegraads AV-blok, mitralisklepstenose, hypertrofische cardiomyopathie of coronaire of halsslagaderaandoening die waarschijnlijk chirurgische of percutane interventie vereisen binnen zes maanden na screening
14. Verminderde leverfunctie (aspartaataminotransaminase [AST] en/of alanineaminotransaminase [ALT] >3 x bovengrens van het normale bereik)
15. Verminderde nierfunctie (eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 zoals bepaald door de MDRD-vergelijking)
16. Geschiedenis of aanwezigheid van immunologische of hematologische aandoeningen
17. Serumkalium >5,2 mmol/L bij screening
18. Geschiedenis van ernstige neurologische aandoeningen zoals hersenbloeding, beroerte, toevallen of voorbijgaande ischemische aanval binnen zes maanden
19. Hematocriet <35%
20. Diagnose van astma waarvoor meer dan eens per week een geïnhaleerde bèta-agonist nodig is
21. Klinisch significante gastro-intestinale stoornissen die de absorptie van geneesmiddelen kunnen verstoren
22. Elke onderliggende of acute ziekte waarvoor regelmatige medicatie nodig is en die mogelijk een bedreiging kan vormen voor de proefpersoon of die de implementatie van het protocol of de interpretatie van de onderzoeksresultaten bemoeilijkt, zoals artritis die wordt behandeld met dagelijks gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen
23. Behandeling met chronische systemische glucocorticoïdtherapie in het afgelopen jaar
24. Behandeling met systemische glucocorticoïdtherapie acuut binnen zes weken voorafgaand aan inschrijving
25. Behandeling met lithiumzouten
26. Geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik
27. Behandeling met antistolling
28. Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel in de maand voorafgaand aan het onderzoek
29. Geestelijke aandoeningen waardoor de proefpersoon de aard, reikwijdte en mogelijke gevolgen van het onderzoek niet kan begrijpen
30. Onvermogen om het protocol na te leven, bijv. onwillige houding, onvermogen om terug te komen voor vervolgbezoeken en onwaarschijnlijkheid dat het onderzoek wordt voltooid