Efeitos glicometabólicos mediados por GLP-1 do sequestro de ácidos biliares (SeveX)

O objetivo deste estudo é investigar a contribuição potencial mediada por GLP-1 para o efeito hipoglicemiante bem estabelecido do sequestro de ácidos biliares induzido por sevelamer. Exendin9-39 demonstrou atuar como um potente e específico antagonista do receptor GLP-1 sem potencial agonístico parcial e é considerado uma ferramenta útil na avaliação da fisiologia do GLP-1. O objetivo é avaliar qualquer contribuição da secreção de GLP-1 induzida por sevelamer para a redução das concentrações plasmáticas de glicose observadas após o tratamento com sevelamer. Será realizado um estudo cruzado randomizado controlado por placebo envolvendo dois períodos de tratamento de 17 dias com sevelamer e placebo, respectivamente, em pacientes com diabetes tipo 2 tratados com metformina. O impacto do sequestro de ácidos biliares na secreção e efeito de GLP-1 será examinado durante dois dias experimentais randomizados após 15 e 17 dias de tratamento com sevelamer (1.600 mg três vezes ao dia) e placebo, respectivamente. Durante cada um desses dois dias experimentais, será realizado um teste de refeição com infusão concomitante de exendina 9-39 ou placebo (para avaliação de quaisquer efeitos mediados por GLP-1). A excursão pós-prandial da glicose plasmática é o endpoint primário, e os endpoints secundários incluem excursões pós-prandiais plasmáticas/séricas de insulina, peptídeo C, GLP-1, glucagon, polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), peptídeo semelhante ao glucagon-2 (GLP-2 ), peptídeo YY (PYY), oxintomodulina, grelina, fator de crescimento de fibroblastos (FGF)-19, FGF-21, C4 (um intermediário na síntese de novo de ácidos biliares), colecistocinina (CCK), ácidos biliares e lipídios plasmáticos. Além disso, serão examinados o esvaziamento gástrico, o esvaziamento da vesícula biliar, o teor de gordura hepática, o apetite e a ingestão alimentar ad libitum.