Estudo de Durvalumabe GC 2ª Linha (MEDI4736)/Tremelimumabe Mais Paclitaxel

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente obtida do sujeito antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao protocolo, incluindo avaliações de triagem
2. Idade > 19 anos no momento da entrada no estudo ou adulto do sexo masculino ou feminino (de acordo com a maioridade definida como ≥ 19 anos)
3. Peso corporal > 30kg
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
5. Expectativa de vida > 12 semanas

6. Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo; Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1.500 por mm3) Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100.000 por mm3) Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN) ). Isso não se aplica a indivíduos com síndrome de Gilbert.

   AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 5x LSN Creatinina sérica CL>40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação do clearance de creatinina

   Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam

7. O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
8. (para a seção de fase II) Ter um dos seguintes resultados de sequenciamento direcionado 1) amplificação de CD274 2) positivo para mutações que causam uma hipermutação (PMS1, PMS2, MLH1, MLH3, MSH2, MSH3, MSH6, POLD1, POLD2 ou POLE) 3 ) instabilidade microssatélite (MSI alto) 4) taxa de mutação somática exônica alta 5) EBV positivo
9. (para a seção de fase II) Ter pelo menos uma doença mensurável avaliada pelo investigador por RECIST v1.1
10. Tem um carcinoma gástrico confirmado histologicamente ou citologicamente
11. (para a seção de fase II) Tiver progressão da doença durante ou dentro de 6 meses após uma quimioterapia contendo fluoropirimidina/platina de primeira linha para doença metastática ou quimioterapia perioperatória

Critério de exclusão:

1. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo)
2. Inscrição anterior no presente estudo
3. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 2 semanas
4. (para a seção de fase II) Qualquer tratamento anterior para doença metastática com um PD1 ou PD-L1, incluindo inibidor de durvalumabe ou um anti-CTLA4 incluindo tremelimumabe, ou com vacina contra o câncer, ou com paclitaxel ou docetaxel
5. História de outra malignidade primária, exceto Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥ 5 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença Adequadamente carcinoma in situ tratado sem evidência de doença, por exemplo, câncer cervical in situ
6. Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada incluindo TKIs, embolização tumoral, outro agente experimental) ≤ 2 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo (≤ 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo para indivíduos que receberam anticorpos monoclonais anteriores ou terapia biológica e dentro de 6 semanas para nitrosouréia ou mitomicina C).
7. Qualquer toxicidade não resolvida NCI-CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão; Os pacientes com neuropatia de grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o médico do estudo. Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe ou tremelimumabe podem ser incluídos somente após consulta com o médico do estudo
8. Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe ou tremelimumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não ultrapassem 10 mg/dia de prednisona ou um corticosteroide equivalente . A dexametasona usada para pré-medicação com paclitaxel é permitida.
9. Qualquer evento adverso relacionado ao sistema imunológico de Grau ≥3 anterior (irAE) durante o recebimento de qualquer agente de imunoterapia anterior, ou qualquer irAE não resolvido > Grau 1
10. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal (por exemplo, colite ou doença de Crohn), diverticulite (com exceção da diverticulose), lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener (granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc). As seguintes são exceções a este critério: Pacientes com vitiligo ou alopecia, Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estável em reposição hormonal, Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica, Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo. Pacientes com doença celíaca controlados apenas com dieta.

11, História de imunodeficiência primária 12, História de transplante de órgão alogênico 13. História de hipersensibilidade a durvalumabe ou tremelimumabe 14. História de reações anafiláticas a taxanos 15. Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, insuficiência cardíaca congestiva sintomática contínua ou ativa, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, diáteses hemorrágicas ativas, incluindo qualquer indivíduo conhecido por ter evidência de hepatite B ou hepatite C ativa aguda ou crônica, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo ou comprometeriam a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito 16. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis somente se a reação em cadeia da polimerase for negativa para HCV RNA 17. História de carcinomatose leptomeníngea 18. Recebimento de vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após receber durvalumabe ou tremelimumabe 19. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe ou 180 dias após a última dose da terapia combinada durvalumabe + tremelimumabe 20 . Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo 21. Metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal, a menos que o paciente esteja estável (assintomático; sem evidência de metástases cerebrais novas ou emergentes; e estável e sem esteróides e anticonvulsivantes por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo.

Os pacientes com suspeita de metástases cerebrais na triagem devem fazer uma ressonância magnética (preferencial) ou uma tomografia computadorizada, cada uma preferencialmente com contraste IV do cérebro antes da entrada no estudo; Após radioterapia e/ou cirurgia das metástases cerebrais, os pacientes devem aguardar 4 semanas após a intervenção e antes do tratamento com imagem para confirmar a estabilidade 22. Indivíduos com convulsões não controladas. 23. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 180 dias após a última dose de durvalumabe, terapia combinada de tremelimumabe ou 90 dias após a última dose de durvalumabe monoterapia, o que for maior 24. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a IP ou qualquer excipiente Se um paciente desistir da participação no estudo, seu código de inscrição/randomização não poderá ser reutilizado.