GC 2nd Line Durvalumab(MEDI4736)/Tremelimumab Plus Paclitaxel-studie

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke och eventuellt lokalt erforderligt tillstånd som erhållits från försökspersonen innan några protokollrelaterade procedurer utförs, inklusive screeningutvärderingar
2. Ålder > 19 år vid tidpunkten för studiestart eller vuxen man eller kvinna (beroende på myndig ålder definierad som ≥ 19 år)
3. Kroppsvikt > 30 kg
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-1
5. Förväntad livslängd > 12 veckor

6. Tillräcklig normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan; Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1 500 per mm3) Trombocytantal ≥ 100 x 109/L (> 100 000 per mm3) Serumbilirubin ≤ normal övre gräns för institutionell 1. 5 x normal ). Detta gäller inte patienter med Gilberts syndrom.

   AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser är närvarande, i vilket fall det måste vara ≤ 5x ULN Serumkreatinin CL>40 mL/min enligt Cockcroft-Gaults formel (Cockcroft och Gault) 1976) eller genom 24-timmars urinsamling för bestämning av kreatininclearance

   Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller

7. Försökspersonen är villig och kan följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.
8. (för fas II-sektionen) Har ett av följande målinriktade sekvenseringsresultat 1) CD274-amplifiering 2) positiv för mutationer som orsakar en hypermutation (PMS1, PMS2, MLH1, MLH3, MSH2, MSH3, MSH6, POLD1, POLD2 eller POLE) 3 ) mikrosatellitinstabilitet (MSI hög) 4) somatisk exonisk mutationshastighet hög 5) EBV positiv
9. (för fas II-avsnittet) Ha minst en utredare bedömd mätbar sjukdom per RECIST v1.1
10. Har ett histologiskt eller cytologiskt bekräftat magkarcinom
11. (för fas II-sektionen) Har sjukdomsprogression på eller inom 6 månader efter en första linjens fluoropyrimidin/platina-innehållande kemoterapi för metastaserande sjukdom eller perioperativ kemoterapi

Exklusions kriterier:

1. Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller både AstraZenecas personal och/eller personal på studieplatsen)
2. Tidigare inskrivning i denna studie
3. Deltagande i ytterligare en klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 2 veckorna
4. (för fas II-avsnittet) All tidigare behandling för metastaserad sjukdom med en PD1 eller PD-L1, inklusive durvalumab-hämmare eller en anti-CTLA4 inklusive tremelimumab, eller med cancervaccin, eller med paklitaxel eller docetaxel
5. Historik av en annan primär malignitet förutom Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥ 5 år före den första dosen av studieläkemedlet och med låg potentiell risk för återfall. Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom, t.ex. livmoderhalscancer in situ
6. Mottagande av den sista dosen av anti-cancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, riktad terapi inklusive TKI, tumörembolisering, annat prövningsmedel) ≤ 2 veckor före den första dosen av studieläkemedlet (≤ 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet för försökspersoner som tidigare har fått monoklonala antikroppar eller biologisk behandling och inom 6 veckor för nitrosourea eller mitomycin C).
7. Eventuell olöst toxicitet NCI-CTCAE Grad ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärdena definierade i inklusionskriterierna; Patienter med grad ≥2 neuropati kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren. Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med durvalumab eller tremelimumab får endast inkluderas efter samråd med studieläkaren
8. Nuvarande eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar före den första dosen av durvalumab eller tremelimumab, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid . Dexametason som används för premedicinering av paklitaxel är tillåtet.
9. Alla tidigare immunrelaterad biverkning av grad ≥3 (irAE) under behandling med något tidigare immunterapimedel, eller någon olöst irAE >Grad 1
10. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. kolit eller Crohns sjukdom), divertikulit (med undantag för divertikulos), systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom (granulomatos med polyangiit, Graves sjukdom, reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc). Följande är undantag från detta kriterium: Patienter med vitiligo eller alopeci, Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto-syndrom) stabila på hormonersättning, Alla kroniska hudtillstånd som inte kräver systemisk behandling, Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren, Patienter med celiaki som kontrolleras av enbart diet.

11, Historik om primär immunbrist 12, Historik om allogen organtransplantation 13. Tidigare överkänslighet mot durvalumab eller tremelimumab 14. Historik med anafylaxireaktioner på taxaner 15. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, aktiva blödningsdiateser inklusive alla patienter som är kända för att ha tecken på akut eller kronisk aktiv hepatit B eller hepatit C, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav eller äventyra försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke 16. Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd), hepatit B (känt positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C eller humant immunbristvirus (positiva HIV 1/2-antikroppar). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV RNA 17. Historik av leptomeningeal carcinomatosis 18. Mottagande av levande försvagad vaccination inom 30 dagar före studiestart eller inom 30 dagar efter att ha fått durvalumab eller tremelimumab 19. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi eller 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling 20 . Varje tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärdering av studiebehandling eller tolkning av patientsäkerhet eller studieresultat 21. Hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression såvida inte patienten är stabil (asymtomatisk; inga tecken på nya eller uppkommande hjärnmetastaser; och stabila och off-steroider och antikonvulsiva medel i minst 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.

Patienter med misstänkta hjärnmetastaser vid screening bör ha en MRT (föredraget) eller CT var och en helst med IV-kontrast av hjärnan innan studiestart; Efter strålbehandling och/eller operation av hjärnmetastaser måste patienter vänta 4 veckor efter interventionen och före behandling med bilddiagnostik för att bekräfta stabiliteten. 22. Patienter med okontrollerade anfall. 23. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab, tremelimumab kombinationsbehandling eller 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab monoterapi, beroende på vilken som är den längre tidsperioden 24. Känd allergi eller överkänslighet mot IP eller något hjälpämne Om en patient avstår från att delta i studien kan hans eller hennes registrerings-/randomiseringskod inte återanvändas.