GC 2nd Line Durvalumab(MEDI4736)/Tremelimumab Plus Paclitaxel Study

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement obtenue du sujet avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage
2. Âge> 19 ans au moment de l'entrée à l'étude ou homme ou femme adulte (selon l'âge de la majorité défini comme ≥ 19 ans)
3. Poids corporel > 30 kg
4. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1
5. Espérance de vie > 12 semaines

6. Fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous ; Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1 500 par mm3) Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L (> 100 000 par mm3) Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN ). Cela ne s'appliquera pas aux sujets atteints du syndrome de Gilbert.

   AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 5x LSN Créatinine sérique CL> 40 mL/min selon la formule Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par collecte d'urine de 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine

   Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes pré-ménopausées. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent

7. Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
8. (pour la section de phase II) Avoir l'un des résultats de séquençage ciblé suivants 1) amplification de CD274 2) positif pour les mutations provoquant une hypermutation (PMS1, PMS2, MLH1, MLH3, MSH2, MSH3, MSH6, POLD1, POLD2 ou POLE) 3 ) instabilité microsatellite (MSI élevé) 4) taux de mutation exonique somatique élevé 5) EBV positif
9. (pour la section de phase II) Avoir au moins une maladie mesurable évaluée par l'investigateur selon RECIST v1.1
10. Avoir un carcinome gastrique histologiquement ou cytologiquement confirmé
11. (pour la section de phase II) Avoir une progression de la maladie pendant ou dans les 6 mois suivant une chimiothérapie de première ligne contenant de la fluoropyrimidine/platine pour une maladie métastatique ou une chimiothérapie périopératoire

Critère d'exclusion:

1. Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel sur le site de l'étude)
2. Inscription antérieure dans la présente étude
3. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 2 dernières semaines
4. (pour le volet phase II) Tout traitement antérieur d'une maladie métastatique avec un PD1 ou PD-L1, y compris un inhibiteur du durvalumab ou un anti-CTLA4 dont le tremelimumab, ou avec un vaccin anticancéreux, ou avec du paclitaxel ou du docétaxel
5. Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire à l'exception de la malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose du médicament à l'étude et à faible risque potentiel de récidive Cancer de la peau non mélanome ou lentigo malin traité de manière adéquate sans signe de maladie carcinome in situ traité sans signe de maladie, par exemple, cancer du col de l'utérus in situ
6. Réception de la dernière dose de thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie, thérapie ciblée, y compris TKI, embolisation tumorale, autre agent expérimental) ≤ 2 semaines avant la première dose du médicament à l'étude (≤ 4 semaines avant la première dose du médicament à l'étude pour les sujets qui ont déjà reçu des anticorps monoclonaux ou un traitement biologique, et dans les 6 semaines pour la nitrosourée ou la mitomycine C).
7. Toute toxicité non résolue NCI-CTCAE Grade ≥2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion ; Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec le médecin de l'étude. Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ou tremelimumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec le médecin de l'étude
8. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab ou de tremelimumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou d'un corticoïde équivalent . La dexaméthasone utilisée pour la prémédication au paclitaxel est autorisée.
9. Tout événement indésirable lié au système immunitaire (EIir) de grade ≥ 3 antérieur lors de la réception d'un agent d'immunothérapie antérieur, ou tout EIr non résolu > Grade 1
10. Affections auto-immunes ou inflammatoires actives ou antérieures documentées (y compris les maladies inflammatoires de l'intestin (par exemple, colite ou maladie de Crohn), diverticulite (à l'exception de la diverticulose), lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener (granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.). Les exceptions à ce critère sont les suivantes : les patients atteints de vitiligo ou d'alopécie, les patients atteints d'hypothyroïdie (par exemple, suite au syndrome de Hashimoto) stable sous traitement hormonal substitutif, toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique, les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus mais seulement après consultation avec le médecin de l'étude, Les patients atteints de la maladie cœliaque contrôlée par le régime alimentaire seul.

11, Antécédents d'immunodéficience primaire 12, Antécédents d'allogreffe d'organe 13. Antécédents d'hypersensibilité au durvalumab ou au tremelimumab 14. Antécédents de réactions anaphylactiques aux taxanes 15. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique en cours ou active, une hypertension non contrôlée, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, des diathèses hémorragiques actives, y compris tout sujet connu pour avoir des signes d'hépatite B ou d'hépatite C active aiguë ou chronique, ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou compromettraient la capacité du sujet à donner un consentement éclairé écrit 16. Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine (anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN 17 du VHC. Antécédents de carcinomatose leptoméningée 18. Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude ou dans les 30 jours suivant la réception du durvalumab ou du tremelimumab 19. Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception efficace, du dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie ou 180 jours après la dernière dose de traitement combiné durvalumab + tremelimumab 20 . Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude 21. Métastases cérébrales ou compression de la moelle épinière à moins que le patient ne soit stable (asymptomatique ; aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou émergentes ; et stable et sans stéroïdes et anticonvulsivants pendant au moins 14 jours avant le début du traitement à l'étude.

Les patients chez qui des métastases cérébrales sont suspectées lors du dépistage doivent subir une IRM (de préférence) ou un scanner, chacun de préférence avec un contraste IV du cerveau avant l'entrée dans l'étude ; Suite à la radiothérapie et/ou à la chirurgie des métastases cérébrales, les patients doivent attendre 4 semaines après l'intervention et avant le traitement par imagerie pour confirmer la stabilité 22. Sujets présentant des crises non contrôlées. 23. Patientes enceintes ou allaitantes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception efficace, du dépistage jusqu'à 180 jours après la dernière dose de durvalumab, tremelimumab en association ou 90 jours après la dernière dose de durvalumab monothérapie, selon la période la plus longue