Estudio de segunda línea de Durvalumab (MEDI4736)/Tremelimumab más paclitaxel de GC

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente obtenida del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
2. Edad > 19 años al momento de ingresar al estudio o adulto hombre o mujer (según la mayoría de edad definida como ≥ 19 años)
3. Peso corporal > 30 kg
4. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1
5. Esperanza de vida > 12 semanas

6. Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación; Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 por mm3) Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100 000 por mm3) Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) ). Esto no se aplicará a sujetos con síndrome de Gilbert.

   AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x límite superior institucional de la normalidad a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 x ULN CL de creatinina sérica > 40 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft and Gault 1976) o por recolección de orina de 24 horas para determinar el aclaramiento de creatinina

   Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad

7. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
8. (para la sección de fase II) Tener uno de los siguientes resultados de secuenciación dirigida 1) amplificación de CD274 2) positivo para mutaciones que causan una hipermutación (PMS1, PMS2, MLH1, MLH3, MSH2, MSH3, MSH6, POLD1, POLD2 o POLE) 3 ) inestabilidad de microsatélites (MSI alta) 4) tasa de mutación exónica somática alta 5) EBV positivo
9. (para la sección de fase II) Tener al menos una enfermedad medible evaluada por un investigador según RECIST v1.1
10. Tiene un carcinoma gástrico confirmado histológicamente o citológicamente
11. (para la sección de fase II) Tienen progresión de la enfermedad en o dentro de los 6 meses de una quimioterapia de primera línea con fluoropirimidina/platino para enfermedad metastásica o quimioterapia perioperatoria

Criterio de exclusión:

1. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio)
2. Inscripción previa en el presente estudio
3. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 2 semanas
4. (para la sección de fase II) Cualquier tratamiento previo para la enfermedad metastásica con un PD1 o PD-L1, incluido el inhibidor de durvalumab o un anti-CTLA4, incluido tremelimumab, o con una vacuna contra el cáncer, o con paclitaxel o docetaxel
5. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad Adecuada carcinoma in situ tratado sin evidencia de enfermedad, por ejemplo, cáncer de cuello uterino in situ
6. Recibir la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida que incluye TKI, embolización tumoral, otro agente en investigación) ≤ 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio (≤ 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio para sujetos que hayan recibido anticuerpos monoclonales o terapia biológica, y dentro de las 6 semanas para nitrosourea o mitomicina C).
7. Cualquier toxicidad no resuelta NCI-CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión; Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se prevea razonablemente que se agraven con el tratamiento con durvalumab o tremelimumab pueden incluirse solo después de consultar con el médico del estudio.
8. Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente . Se permite la dexametasona utilizada para la premedicación con paclitaxel.
9. Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario (irAE) anterior de Grado ≥3 mientras recibía cualquier agente de inmunoterapia anterior, o cualquier irAE > Grado 1 no resuelto
10. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., colitis o enfermedad de Crohn), diverticulitis (con la excepción de la diverticulosis), lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener (granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.). Las siguientes son excepciones a este criterio: Pacientes con vitíligo o alopecia, Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estable con reemplazo hormonal, Cualquier afección crónica de la piel que no requiera terapia sistémica, Pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años pueden ser incluidos, pero solo después de consultar con el médico del estudio, Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta.

11, Historia de inmunodeficiencia primaria 12, Historia de trasplante alogénico de órganos 13. Antecedentes de hipersensibilidad a durvalumab o tremelimumab 14. Antecedentes de reacciones de anafilaxia a taxanos 15. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática en curso o activa, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, diátesis hemorrágica activa, incluido cualquier sujeto que se sepa que tiene evidencia de hepatitis B o hepatitis C activa crónica o aguda, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito 16. Infección activa que incluye tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (HCV) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para HCV RNA 17. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea 18. Recepción de vacunas vivas atenuadas dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de durvalumab o tremelimumab 19. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia o 180 días después de la última dosis de durvalumab + tremelimumab en terapia combinada 20 . Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio 21. Metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal, a menos que el paciente esté estable (asintomático; sin evidencia de metástasis cerebrales nuevas o emergentes; y estable y sin esteroides ni anticonvulsivos durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio.

Los pacientes con sospecha de metástasis cerebrales en la selección deben someterse a una resonancia magnética (preferiblemente) o una tomografía computarizada, preferiblemente con medio de contraste intravenoso del cerebro antes de ingresar al estudio; Después de la radioterapia y/o cirugía de las metástasis cerebrales, los pacientes deben esperar 4 semanas después de la intervención y antes del tratamiento con imágenes para confirmar la estabilidad 22. Sujetos con convulsiones no controladas. 23. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 180 días después de la última dosis de durvalumab, terapia combinada con tremelimumab o 90 días después de la última dosis de durvalumab monoterapia, cualquiera que sea el período de tiempo más largo 24. Alergia conocida o hipersensibilidad a IP o cualquier excipiente Si un paciente se retira de la participación en el estudio, entonces su código de inscripción/aleatorización no se puede reutilizar.