GC 2-я линия Дурвалумаб (MEDI4736)/тремелимумаб плюс исследование паклитаксела

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение, полученное от субъекта до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
2. Возраст > 19 лет на момент включения в исследование или взрослый мужчина или женщина (в соответствии с возрастом совершеннолетия, определяемым как ≥ 19 лет)
3. Масса тела > 30 кг
4. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) — 0–1.
5. Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель

6. Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже; Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 x 109/л (> 1500 на мм3) Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л (>100 000 на мм3) Билирубин в сыворотке ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН) ). Это не относится к субъектам с синдромом Жильбера.

   АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x верхний установленный предел нормы, если нет метастазов в печень, в этом случае он должен быть ≤ 5x ULN CL креатинина сыворотки> 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или суточный сбор мочи для определения клиренса креатинина.

   Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования

7. Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.
8. (для раздела фазы II) Иметь один из следующих результатов целевого секвенирования 1) амплификация CD274 2) положительный результат на мутации, вызывающие гипермутацию (PMS1, PMS2, MLH1, MLH3, MSH2, MSH3, MSH6, POLD1, POLD2 или POLE) 3 ) микросателлитная нестабильность (высокий MSI) 4) высокая частота соматических экзонических мутаций 5) EBV-положительный
9. (для раздела фазы II) Иметь по крайней мере одно измеримое заболевание, оцененное исследователем, согласно RECIST v1.1.
10. Наличие гистологически или цитологически подтвержденной карциномы желудка
11. (для раздела фазы II) Прогрессирование заболевания во время или в течение 6 месяцев после химиотерапии первой линии фторпиримидином/платиносодержащей химиотерапией по поводу метастатического заболевания или периоперационной химиотерапией

Критерий исключения:

1. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре)
2. Предыдущая регистрация в настоящем исследовании
3. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 2 недель
4. (для раздела фазы II) Любое предыдущее лечение метастатического заболевания PD1 или PD-L1, включая ингибитор дурвалумаб или анти-CTLA4, включая тремелимумаб, или противораковую вакцину, или паклитаксел или доцетаксел
5. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением злокачественного новообразования, пролеченного с лечебной целью и без известного активного заболевания за ≥ 5 лет до первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания Адекватно леченая карцинома in situ без признаков заболевания, например, рак шейки матки in situ
6. Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, включая ИТК, эмболизация опухоли, другое исследуемое средство) ≤ 2 недель до первой дозы исследуемого препарата (≤ 4 недель до первой дозы) исследуемого препарата для субъектов, которые ранее получали моноклональные антитела или биологическую терапию, и в течение 6 недель для нитромочевины или митомицина C).
7. Любая нерешенная токсичность ≥2 степени по NCI-CTCAE в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения; Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с врачом-исследователем. Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом или тремелимумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с врачом-исследователем.
8. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного кортикостероида. . Допускается применение дексаметазона для премедикации паклитакселом.
9. Любое предшествующее иммуносвязанное нежелательное явление (irAE) ≥3 степени при получении любого предшествующего иммунотерапевтического агента или любое неразрешенное irAE >степени 1
10. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника (например, колит или болезнь Крона), дивертикулит (за исключением дивертикулеза), системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера (гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.). Исключениями из этого критерия являются: пациенты с витилиго или алопецией; пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные после заместительной гормональной терапии; любое хроническое кожное заболевание, не требующее системной терапии; пациенты без активного заболевания в течение последних 5 лет. включать, но только после консультации с лечащим врачом. Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой.

11, История первичного иммунодефицита 12, История аллогенной трансплантации органов 13. Гиперчувствительность к дурвалумабу или тремелимумабу в анамнезе 14. Анафилактические реакции на таксаны в анамнезе 15. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, активный геморрагический диатез, включая любого субъекта, у которого имеются признаки острого или хронического активного гепатита В или гепатита С, или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие 16. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С или вирус иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС 17. История лептоменингеального карциноматоза 18. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после получения дурвалумаба или тремелимумаба 19. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективные противозачаточные средства от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом или 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб 20 . Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования 21. Метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга, за исключением случаев, когда пациент находится в стабильном состоянии (бессимптомное состояние, отсутствие признаков новых или возникающих метастазов в головной мозг, стабильное состояние и отказ от стероидов и противосудорожных препаратов в течение как минимум 14 дней до начала исследуемого лечения).

Пациенты с подозрением на метастазы в головной мозг при скрининге должны пройти МРТ (предпочтительно) или КТ, желательно с внутривенным контрастированием головного мозга до включения в исследование; После лучевой терапии и/или операции по поводу метастазов в головной мозг пациенты должны подождать 4 недели после вмешательства и до лечения с помощью визуализации для подтверждения стабильности. 22. Субъекты с неконтролируемыми припадками. 23. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективные противозачаточные средства от скрининга до 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумабом и тремелимумабом или через 90 дней после последней дозы дурвалумаба. монотерапия, в зависимости от того, какой период времени больше. 24. Известная аллергия или гиперчувствительность к IP или любому вспомогательному веществу. Если пациент отказывается от участия в исследовании, его или ее код включения/рандомизации не может быть повторно использован.