Badanie GC drugiej linii Durwalumab(MEDI4736)/Tremelimumab plus Paklitaksel

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia uzyskane od podmiotu przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych
2. Wiek > 19 lat w momencie rozpoczęcia badania lub dorosły mężczyzna lub kobieta (według wieku pełnoletności zdefiniowanego jako ≥ 19 lat)
3. Masa ciała > 30 kg
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
5. Oczekiwana długość życia > 12 tygodni

6. Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej; Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 na mm3) Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l (>100 000 na mm3) Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (ULN) ). Nie dotyczy to pacjentów z zespołem Gilberta.

   AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x górna granica normy w danej placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi wynosić ≤ 5 x GGN Stężenie kreatyniny w surowicy > 40 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub przez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny

   Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku

7. Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
8. (dla sekcji II fazy) Mieć jeden z następujących wyników ukierunkowanego sekwencjonowania 1) amplifikacja CD274 2) dodatnie pod względem mutacji powodujących hipermutację (PMS1, PMS2, MLH1, MLH3, MSH2, MSH3, MSH6, POLD1, POLD2 lub POLE) 3 ) niestabilność mikrosatelitarna (wysoki MSI) 4) wysoka częstość mutacji egzonicznych somatycznych 5) pozytywny wynik EBV
9. (dla części II fazy) mieć co najmniej jedną mierzalną chorobę ocenioną przez badacza zgodnie z RECIST v1.1
10. Masz histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego raka żołądka
11. (do sekcji fazy II) u pacjenta wystąpiła progresja choroby w trakcie lub w ciągu 6 miesięcy od chemioterapii pierwszego rzutu zawierającej fluoropirymidynę/platynę w przypadku choroby przerzutowej lub chemioterapii okołooperacyjnej

Kryteria wyłączenia:

1. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AstraZeneca, jak i personelu ośrodka badawczego)
2. Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu
3. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 2 tygodni
4. (dla części fazy II) Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie choroby przerzutowej PD1 lub PD-L1, w tym inhibitorem durwalumabu lub anty-CTLA4, w tym tremelimumabem, lub szczepionką przeciwnowotworową, lub paklitakselem lub docetakselem
5. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem Nowotworu złośliwego leczonego z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby ≥ 5 lat przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby Odpowiednio leczonego raka in situ bez objawów choroby, np. raka szyjki macicy in situ
6. Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, w tym TKI, embolizacja guza, inny badany środek) ≤ 2 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku (≤ 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej przeciwciała monoklonalne lub terapię biologiczną, oraz w ciągu 6 tygodni dla nitrozomocznika lub mitomycyny C).
7. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 według NCI-CTCAE wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia; Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie. Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia w wyniku leczenia durwalumabem lub tremelimumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie.
8. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu lub tremelimumabu, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu . Dozwolony jest deksametazon stosowany w premedykacji paklitakselem.
9. Jakiekolwiek wcześniejsze zdarzenie niepożądane pochodzenia immunologicznego stopnia ≥3 (irAE) podczas otrzymywania jakiegokolwiek wcześniejszego środka immunoterapeutycznego lub jakikolwiek nierozwiązany irAE > stopnia 1
10. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit (np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków (z wyjątkiem uchyłkowatości), toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera (ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.). Wyjątek od tego kryterium stanowią: Pacjenci z bielactwem lub łysieniem, Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilną hormonalną substytucją, Każda przewlekła choroba skóry niewymagająca leczenia systemowego, Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą być uwzględnione, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie, Pacjenci z celiakią kontrolowaną wyłącznie dietą.

11, Historia pierwotnego niedoboru odporności 12, Historia allogenicznego przeszczepu narządu 13. Historia nadwrażliwości na durwalumab lub tremelimumab 14. Historia reakcji anafilaktycznych na taksany 15. niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, czynna skaza krwotoczna, w tym każdy pacjent, u którego stwierdzono ostre lub przewlekłe czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub zapalenie wątroby typu C, lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania lub narażały na szwank zdolność uczestnika do wyrażenia pisemnej świadomej zgody 16. Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności (dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność HCV RNA 17. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych 18. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 30 dni od otrzymania durwalumabu lub tremelimumabu 19. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią albo mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 90 dni po ostatniej dawce durwalumabu w monoterapii lub 180 dni po ostatniej dawce terapii skojarzonej durwalumab + tremelimumab 20 . Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania 21. Przerzuty do mózgu lub ucisk na rdzeń kręgowy, chyba że pacjent jest stabilny (bezobjawowy; brak dowodów na nowe lub pojawiające się przerzuty do mózgu; stabilny i nie przyjmuje steroidów ani leków przeciwdrgawkowych przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania).

Pacjenci z podejrzeniem przerzutów do mózgu podczas badania przesiewowego powinni mieć MRI (preferowane) lub CT, najlepiej z kontrastem IV mózgu przed włączeniem do badania; Po radioterapii i/lub operacji przerzutów do mózgu pacjenci muszą odczekać 4 tygodnie po zabiegu, a przed leczeniem obrazowym w celu potwierdzenia stabilizacji. 22. Pacjenci z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi. 23. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji od badania przesiewowego do 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu, terapii skojarzonej tremelimumabu lub 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu monoterapia, w zależności od tego, który okres jest dłuższy 24. Znana alergia lub nadwrażliwość na IP lub na którąkolwiek substancję pomocniczą Jeśli pacjent zrezygnuje z udziału w badaniu, jego kod wpisowy/randomizacyjny nie może być ponownie wykorzystany.