GC Durvalumab(MEDI4736)/Tremelimumab plus Paclitaxel-Zweitlinienstudie

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen, die vom Probanden eingeholt wurden, bevor protokollbezogene Verfahren durchgeführt werden, einschließlich Screening-Bewertungen
2. Alter > 19 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts oder erwachsener Mann oder Frau (entsprechend der Volljährigkeit definiert als ≥ 19 Jahre)
3. Körpergewicht > 30kg
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1
5. Lebenserwartung > 12 Wochen

6. Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert; Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1.500 pro mm3) Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l (> 100.000 pro mm3) Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN ). Dies gilt nicht für Personen mit Gilbert-Syndrom.

   AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein Serum-Kreatinin-CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Sammelurin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance

   Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten die folgenden altersspezifischen Anforderungen

7. Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
8. (für den Phase-II-Abschnitt) eines der folgenden gezielten Sequenzierungsergebnisse aufweisen 1) CD274-Amplifikation 2) positiv für Mutationen, die eine Hypermutation verursachen (PMS1, PMS2, MLH1, MLH3, MSH2, MSH3, MSH6, POLD1, POLD2 oder POLE) 3 ) Mikrosatelliten-Instabilität (MSI hoch) 4) somatische exonische Mutationsrate hoch 5) EBV-positiv
9. (für den Phase-II-Abschnitt) Mindestens eine vom Prüfarzt beurteilte messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1
10. Haben Sie ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Magenkarzinom
11. (für den Phase-II-Abschnitt) Krankheitsprogression während oder innerhalb von 6 Monaten nach einer Fluoropyrimidin/Platin-haltigen Erstlinien-Chemotherapie für metastasierende Erkrankungen oder perioperativer Chemotherapie

Ausschlusskriterien:

1. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für das Personal von AstraZeneca als auch für das Personal am Studienzentrum)
2. Frühere Einschreibung in die vorliegende Studie
3. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat in den letzten 2 Wochen
4. (für den Phase-II-Abschnitt) Jede vorherige Behandlung einer metastasierten Erkrankung mit einem PD1 oder PD-L1, einschließlich Durvalumab-Inhibitor oder einem Anti-CTLA4, einschließlich Tremelimumab, oder mit einem Krebsimpfstoff oder mit Paclitaxel oder Docetaxel
5. Anamnese einer anderen primären Malignität außer Malignität mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und mit geringem potenziellem Rezidivrisiko Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung, z. B. Gebärmutterhalskrebs in situ
6. Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie einschließlich TKIs, Tumorembolisation, andere Prüfsubstanz) ≤ 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (≤ 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments für Patienten, die zuvor monoklonale Antikörper oder eine biologische Therapie erhalten haben, und innerhalb von 6 Wochen für Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C).
7. Jegliche ungelöste Toxizität NCI-CTCAE-Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten; Patienten mit einer Neuropathie ≥ 2. Grades werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt von Fall zu Fall beurteilt. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt eingeschlossen werden
8. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab oder Tremelimumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder eines äquivalenten Kortikosteroids . Dexamethason zur Paclitaxel-Prämedikation ist erlaubt.
9. Jedes frühere immunvermittelte unerwünschte Ereignis (irAE) Grad ≥ 3 während der Behandlung mit einem früheren Immuntherapeutikum oder jedes ungelöste irAE > Grad 1
10. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen (z. B. Kolitis oder Morbus Crohn), Divertikulitis (mit Ausnahme von Divertikulose), systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom (Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.). Die folgenden sind Ausnahmen von diesem Kriterium: Patienten mit Vitiligo oder Alopezie, Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind, alle chronischen Hauterkrankungen, die keine systemische Therapie erfordern, Patienten ohne aktive Krankheit in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt, Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden.

11, Geschichte der primären Immunschwäche 12, Geschichte der allogenen Organtransplantation 13. Überempfindlichkeit gegen Durvalumab oder Tremelimumab in der Anamnese 14. Anamnese anaphylaktischer Reaktionen auf Taxane 15. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, aktive Blutungsdiathesen, einschließlich aller Patienten, von denen bekannt ist, dass sie Anzeichen einer akuten oder chronischen aktiven Hepatitis B oder Hepatitis C aufweisen, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken oder die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben 16. Aktive Infektion, einschließlich Tuberkulose (klinische Untersuchung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus (positive HIV-1/2-Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA 17 ist. Leptomeningeale Karzinomatose in der Vorgeschichte 18. Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt oder innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt von Durvalumab oder Tremelimumab 19. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie oder 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie 20 . Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Studienbehandlung oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde 21. Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression, es sei denn, der Patient ist stabil (asymptomatisch; kein Hinweis auf neue oder neu auftretende Hirnmetastasen; und stabil und ohne Steroide und Antikonvulsiva für mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung).

Patienten mit Verdacht auf Hirnmetastasen beim Screening sollten vor Studieneintritt ein MRT (bevorzugt) oder CT, jeweils vorzugsweise mit intravenösem Kontrastmittel des Gehirns, erhalten; Nach einer Strahlentherapie und/oder Operation von Hirnmetastasen müssen die Patienten 4 Wochen nach dem Eingriff und vor der bildgebenden Behandlung warten, um die Stabilität zu bestätigen. 22. Patienten mit unkontrollierten Anfällen. 23. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Durvalumab-Dosis, der Tremelimumab-Kombinationstherapie oder 90 Tage nach der letzten Durvalumab-Dosis Monotherapie, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist 24. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen IP oder einen sonstigen Bestandteil Wenn ein Patient von der Teilnahme an der Studie zurücktritt, kann sein Registrierungs-/Randomisierungscode nicht wiederverwendet werden.