GC studie Durvalumab 2nd Line (MEDI4736)/tremelimumab plus paklitaxel

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované oprávnění získané od subjektu před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových hodnocení
2. Věk > 19 let v době vstupu do studie nebo dospělý muž nebo žena (podle věku plnoletosti definovaného jako ≥ 19 let)
3. Tělesná hmotnost > 30 kg
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
5. Předpokládaná délka života > 12 týdnů

6. Adekvátní normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže; Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1 500 na mm3) Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l (> 100 000 na mm3) Sérový bilirubin ≤ UL N ≤ horní hranice 1 N ). To se nebude vztahovat na subjekty s Gilbertovým syndromem.

   AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN CL kreatininu v séru > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu

   Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk

7. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
8. (pro část fáze II) Mějte jeden z následujících výsledků cíleného sekvenování 1) amplifikace CD274 2) pozitivní na mutace způsobující hypermutaci (PMS1, PMS2, MLH1, MLH3, MSH2, MSH3, MSH6, POLD1, POLD2 nebo POLE) 3 ) nestabilita mikrosatelitů (MSI vysoká) 4) rychlost somatických exonových mutací – vysoká 5) EBV pozitivní
9. (pro část fáze II) Mít alespoň jedno měřitelné onemocnění hodnocené vyšetřovatelem podle RECIST v1.1
10. Mít histologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom žaludku
11. (pro část fáze II) mít progresi onemocnění během nebo do 6 měsíců po první linii chemoterapie obsahující fluoropyrimidin/platinu pro metastatické onemocnění nebo perioperační chemoterapii

Kritéria vyloučení:

1. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance AstraZeneca a/nebo zaměstnance v místě studie)
2. Předchozí zápis do současného studia
3. Účast na další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 2 týdnů
4. (pro část fáze II) Jakákoli předchozí léčba metastatického onemocnění pomocí PD1 nebo PD-L1, včetně inhibitoru durvalumabu nebo anti-CTLA4 včetně tremelimumabu, nebo vakcínou proti rakovině nebo paklitaxelem nebo docetaxelem
5. Anamnéza jiné primární malignity kromě Malignity léčené s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou studovaného léku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění, např. rakovina děložního čípku in situ
6. Příjem poslední dávky protinádorové léčby (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba včetně TKI, embolizace tumoru, jiná zkoumaná látka) ≤ 2 týdny před první dávkou studovaného léku (≤ 4 týdny před první dávkou studovaného léku pro subjekty, které dříve dostaly monoklonální protilátky nebo biologickou léčbu, a do 6 týdnů pro nitrosomočovinu nebo mitomycin C).
7. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI-CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení; Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studijním lékařem. Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se jejich exacerbace léčbou durvalumabem nebo tremelimumabem zvýšila, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s lékařem studie
8. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu nebo tremelimumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu . Dexamethason používaný k premedikaci paklitaxelem je povolen.
9. Jakákoli předchozí imunitně podmíněná nežádoucí příhoda (irAE) stupně ≥ 3 při užívání jakéhokoli předchozího imunoterapeutického činidla nebo jakákoli nevyřešená irAE > stupeň 1
10. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev (např. kolitida nebo Crohnova choroba), divertikulitida (s výjimkou divertikulózy), systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom (granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.). Výjimkami z tohoto kritéria jsou: pacienti s vitiligem nebo alopecií, pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci, jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu, pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zahrnuti, ale pouze po konzultaci s lékařem studie, Pacienti s celiakií kontrolovanou pouze dietou.

11, Historie primární imunodeficience 12, Historie alogenní transplantace orgánů 13. Anamnéza přecitlivělosti na durvalumab nebo tremelimumab 14. Anamnéza anafylaktických reakcí na taxany 15. nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovanou hypertenzi, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii, aktivní krvácivé diatézy včetně jakéhokoli subjektu, o kterém je známo, že má známky akutní nebo chronické aktivní hepatitidy B nebo hepatitidy C, nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků nebo ohrožovaly schopnost subjektu dát písemný informovaný souhlas 16. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenový nález), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience (pozitivní protilátky HIV 1/2). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA 17. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze 18. Příjem živé atenuované vakcinace do 30 dnů před vstupem do studie nebo do 30 dnů po podání durvalumabu nebo tremelimumabu 19. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu v monoterapii nebo 180 dnů po poslední dávce kombinované terapie durvalumab + tremelimumab 20 . Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie 21. Mozkové metastázy nebo komprese míchy, pokud není pacient stabilní (asymptomatický; žádné známky nových nebo vznikajících mozkových metastáz; a stabilní a bez steroidů a antikonvulziv po dobu alespoň 14 dnů před zahájením studijní léčby.

Pacienti s podezřením na mozkové metastázy při screeningu by měli mít před vstupem do studie MRI (preferováno) nebo CT, každý nejlépe s IV kontrastem mozku; Po radioterapii a/nebo operaci mozkových metastáz musí pacienti počkat 4 týdny po zákroku a před léčbou zobrazením k potvrzení stability 22. Subjekty s nekontrolovanými záchvaty. 23. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 180 dnů po poslední dávce durvalumabu, kombinované léčbě tremelimumabem nebo 90 dnů po poslední dávce durvalumabu monoterapie, podle toho, co je delší časové období 24. Známá alergie nebo přecitlivělost na IP nebo jakoukoli pomocnou látku Pokud pacient odstoupí od účasti ve studii, jeho nebo její kód pro zařazení/randomizaci nelze znovu použít.