Studio GC di seconda linea Durvalumab(MEDI4736)/Tremelimumab Plus Paclitaxel

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale ottenuta dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening
2. Età> 19 anni al momento dell'ingresso nello studio o adulto maschio o femmina (in base alla maggiore età definita come ≥ 19 anni)
3. Peso corporeo > 30 kg
4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1
5. Aspettativa di vita > 12 settimane

6. Adeguata normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito; Emoglobina ≥ 9,0 g/dL Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1.500 per mm3) Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L (>100.000 per mm3) Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) ). Questo non si applicherà ai soggetti con la sindrome di Gilbert.

   AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale del normale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5x ULN Creatinina sierica CL>40 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina

   Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età

7. - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
8. (per la sezione di fase II) Avere uno dei seguenti risultati di sequenziamento mirato 1) Amplificazione CD274 2) Positivo per le mutazioni che causano un'ipermutazione (PMS1, PMS2, MLH1, MLH3, MSH2, MSH3, MSH6, POLD1, POLD2 o POLE) 3 ) instabilità dei microsatelliti (MSI alto) 4) tasso di mutazione esonica somatica alto 5) EBV positivo
9. (per la sezione di fase II) Avere almeno una malattia misurabile valutata dallo sperimentatore per RECIST v1.1
10. Avere un carcinoma gastrico confermato istologicamente o citologicamente
11. (per la sezione di fase II) Avere una progressione della malattia durante o entro 6 mesi da una chemioterapia di prima linea contenente fluoropirimidine/platino per malattia metastatica o chemioterapia perioperatoria

Criteri di esclusione:

1. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (vale sia per il personale di AstraZeneca che per il personale presso il sito dello studio)
2. Precedente iscrizione al presente studio
3. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 2 settimane
4. (per la sezione di fase II) Qualsiasi trattamento precedente per la malattia metastatica con un PD1 o PD-L1, incluso l'inibitore di durvalumab o un anti-CTLA4 incluso tremelimumab, o con vaccino antitumorale, o con paclitaxel o docetaxel
5. Anamnesi di un altro tumore maligno primario ad eccezione del tumore maligno trattato con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥ 5 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva Tumore della pelle non melanoma o lentigo maligna adeguatamente trattati senza evidenza di malattia Adeguatamente carcinoma trattato in situ senza evidenza di malattia, ad esempio cancro cervicale in situ
6. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata inclusi TKI, embolizzazione tumorale, altro agente sperimentale) ≤ 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio (≤ 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio per i soggetti che hanno ricevuto in precedenza anticorpi monoclonali o terapia biologica ed entro 6 settimane per nitrosourea o mitomicina C).
7. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI-CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione; I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio. I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab o tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il medico dello studio
8. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e per via inalatoria o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente . È consentito il desametasone usato per la premedicazione con paclitaxel.
9. Qualsiasi precedente evento avverso immuno-correlato (irAE) di Grado ≥3 durante il trattamento con qualsiasi precedente agente immunoterapico o qualsiasi irAE irrisolto >Grado 1
10. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (incluse malattie infiammatorie intestinali (p. es., colite o morbo di Crohn), diverticolite (ad eccezione della diverticolosi), lupus eritematoso sistemico, sindrome di sarcoidosi o sindrome di Wegener (granulomatosi con poliangioite, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.). Le seguenti sono eccezioni a questo criterio: Pazienti con vitiligine o alopecia, Pazienti con ipotiroidismo (p. es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con terapia ormonale, Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda terapia sistemica, Pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio, Pazienti con malattia celiaca controllati solo con la dieta.

11, Anamnesi di immunodeficienza primaria 12, Anamnesi di trapianto allogenico di organi 13. Storia di ipersensibilità a durvalumab o tremelimumab 14. Storia di reazioni anafilattiche ai taxani 15. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica in corso o attiva, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, diatesi emorragica attiva incluso qualsiasi soggetto noto per avere evidenza di epatite B acuta o cronica attiva o epatite C, o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio o comprometterebbero la capacità del soggetto di dare il consenso informato scritto 16. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV 17. Storia di carcinomatosi leptomeningea 18. Ricevuta di vaccinazione viva attenuata entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dalla somministrazione di durvalumab o tremelimumab 19. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposte a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia o 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab + terapia di combinazione tremelimumab 20 . Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio 21. Metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale a meno che il paziente non sia stabile (asintomatico; nessuna evidenza di metastasi cerebrali nuove o emergenti; e stabile e senza steroidi e anticonvulsivanti per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

I pazienti con sospette metastasi cerebrali allo screening devono sottoporsi a una risonanza magnetica (preferibilmente) o TC, ciascuna preferibilmente con contrasto IV del cervello prima dell'ingresso nello studio; Dopo la radioterapia e/o l'intervento chirurgico delle metastasi cerebrali, i pazienti devono attendere 4 settimane dopo l'intervento e prima del trattamento con imaging per confermare la stabilità 22. Soggetti con crisi epilettiche incontrollate. 23. Pazienti in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab, terapia di associazione con tremelimumab o 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab monoterapia, qualunque sia il periodo di tempo più lungo 24. Allergia o ipersensibilità nota all'IP oa qualsiasi eccipiente Se un paziente si ritira dalla partecipazione allo studio, il suo codice di iscrizione/randomizzazione non può essere riutilizzato.