Pembrolizumabe em combinação com quimioterapia para pacientes com linfoma de células B não tratado

Critério de inclusão:

1. Participantes do sexo masculino/feminino com pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado com diagnóstico confirmado histologicamente de linfoma difuso de grandes células B ou linfoma de células B de alto grau de um fenótipo de centro não germinativo de acordo com os critérios de Hans são elegíveis para inscrição neste estudo.
2. Pontuação do Índice Prognóstico Internacional (IPI) de ≥ 3, ou uma pontuação do IPI ajustada para idade (aa) de ≥ 2.
3. Um participante do sexo masculino deve concordar em usar um método contraceptivo durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a dose final do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante esse período.

4. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

   1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) OU
   2. Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
5. O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo.
6. Ter doença mensurável com uma ou mais lesões mensuráveis ​​de linfoma (>1,5 cm no eixo longo e >1,0 cm no eixo curto).
7. Os pacientes devem ser capazes de fornecer uma amostra de tecido tumoral arquivada ou núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral.
8. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.

9. Ter função orgânica adequada. Veja abaixo os valores adequados de laboratório de função de órgão:

   • hematológica

     • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) menor ou igual a 1000/microlitro
     • Plaquetas menores ou iguais a 100.000/microlitros
     • Hemoglobina menor ou igual a 8,0/gramas por decilitro

   • Renal

     • Creatinina ou depuração de creatinina medida/calculada (CrCl) maior ou igual a 1,5xULN ou menor ou igual a 30 mililitros por minuto para participantes com níveis de creatinina menores que 1,5xULN

   • hepático

     • Bilirrubina total maior ou igual a 1,5 x LSN ou bilirrubina direta maior ou igual a LSN para participantes com níveis de bilirrubina total menores que 1,5 x LSN
     • AST (SGOT) e ALT (SGPT) maior ou igual a 2,5 x LSN (maior ou igual a 2,5 x LSN para participantes com envolvimento hepático)

Critério de exclusão:

1. Teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes do início do tratamento do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
2. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor estimulador ou co-inibitório de células T (por exemplo, CTLA-4, OX- 40, CD137).

3. Recebeu terapia anti-linfoma anterior, incluindo radioterapia, quimioterapia, terapia direcionada ou imunoterapia.

   Nota: O tratamento prévio com corticosteroides (<10 dias de duração) para aliviar os sintomas relacionados ao linfoma é permitido.

   Nota: Se o participante foi submetido a uma cirurgia de grande porte, ele ou ela deve ter se recuperado adequadamente das complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.

4. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
5. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
6. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de prednisona equivalente, com exceção do uso de corticosteróides a curto prazo para controlar os sintomas relacionados ao linfoma, conforme descrito acima) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
7. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 2 anos. Nota: Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos. Outras exceções podem ser permitidas após discussão com o investigador principal.
8. Tem envolvimento ativo do SNC conhecido por linfoma.
9. Tem um diagnóstico de linfoma de células B de alto grau com rearranjos dos genes MYC e BCL2 e/ou BCL6 (linfoma double hit), linfoma mediastinal primário, linfoma de zona cinzenta, linfoma composto ou linfoma de baixo grau não tratado anteriormente com transformação da doença para DLBCL .
10. Apresenta hipersensibilidade grave (≥ grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.
11. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
12. Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
13. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
14. Tem um histórico conhecido de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
15. Tem um histórico conhecido de hepatite B (definido como antígeno de superfície de hepatite B [HBsAg] reativo, anticorpo de núcleo de hepatite B [HBc] totalmente reativo ou vírus HBV detectado) ou infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C (definida como HCV RNA detectado). Nota: Todos os pacientes serão testados quanto à exposição anterior à Hepatite B antes do início da terapia. O teste de hepatite C não é necessário.
16. Tem história conhecida ou infecção ativa por tuberculose.
17. Tem histórico de transplante de órgãos sólidos.
18. Tem uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 45%, infarto do miocárdio dentro de 6 meses após o início do tratamento do estudo, insuficiência cardíaca classe III/IV da New York Heart Association ou qualquer condição cardiovascular não controlada.
19. Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
20. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
21. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.