Durvalumabe e Tremelimumabe em combinação com quimioterapia em pacientes infectados por vírus com câncer de pulmão de células não pequenas

Critério de inclusão:

1. Pacientes com NSCLC em estágio IV que não foram submetidos a terapia sistêmica anterior para doença em estágio IV.

2. Coorte 1: Os pacientes com HIV devem estar em um esquema eficaz de terapia antirretroviral combinada (cART) por ≥ 4 semanas. Além disso, os pacientes precisam atender aos seguintes critérios.

   • Carga viral do HIV documentada < 400 cópias/mL
   • Nenhuma infecção oportunista definidora de AIDS nos últimos 12 meses
   • Sem malignidade definidora de AIDS incurável concomitante

   Coorte 2:

   HBV: Pacientes com infecção crônica por HBV (definida pela persistência de HBsAg por mais de seis meses) serão elegíveis. Pacientes com anticorpo central positivo para hepatite B (anti-HBc), mas antígeno de superfície negativo (HBsAg) também serão elegíveis. Aqueles com HBV DNA detectável que são negativos para HBsAg também serão elegíveis.

   o Pacientes HBV-positivos que são HBsAg positivos com evidência de doença ativa devem estar em terapia anti-HBV antes de iniciar a terapia do estudo.

   HCV: Pacientes com HCV RNA detectável serão elegíveis se estiverem sob terapia anti-HCV apropriada. Aqueles que concluíram a terapia antiviral para HCV e HCV RNA indetectável também serão elegíveis.

3. Idade > 18 anos no momento da entrada no estudo.
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
5. Peso corporal > 30kg

6. Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo:

   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000 por mm3
   • Contagem de plaquetas ≥ 100.000 por mm3
   • Contagem de células T CD4 ≥ 100 por mm3 para pacientes infectados pelo HIV
   • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN). Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤5x LSN
   • Depuração de creatinina medida (CL) >40 mL/min ou CL de creatinina calculada >40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina:

   Homens: Creatinina CL (mL/min) = [Peso (kg) x (140 - Idade)] / [72 x creatinina sérica (mg/dL)] Mulheres: Creatinina CL (mL/min) = [Peso (kg) x (140 - Idade) x 0,85] / [72 x creatinina sérica (mg/dL)]

7. Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

   • Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
   • Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
8. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
9. Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.

Critério de exclusão:

1. Mutações de sensibilização de EGFR (deleção no exon 19, L858R no exon 21, G719X e L861Q) e/ou translocações de ALK por testes laboratoriais aprovados localmente, incluindo biópsia líquida baseada em sangue.
2. 2. Coinfecção de HIV + HBV (coinfecção de HIV e HBV permitida se o paciente estiver em terapia antiviral apropriada para HBV) ou HIV + HCV (coinfecção de HIV e HCV permitida se o HCV estiver curado ou o paciente estiver em tratamento antiviral apropriado terapia para hepatite C). A co-infecção de HBV e HCV é permitida se for elegível.
3. Nenhuma doença mensurável.
4. Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, terapia direcionada) ≤ 21 dias antes da primeira dose do tratamento em estudo.
5. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥ 2 de terapia anticancerígena anterior (quimioterapia, terapia direcionada, radioterapia), com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão.
6. Pacientes que fizeram radioterapia cerebral total (WBRT) durante as 2 semanas anteriores ao tratamento (não é necessário período de washout para pacientes que receberam radioterapia estereotáxica corporal).
7. O sujeito teve uma cirurgia de grande porte (por exemplo, intratorácica, intra-abdominal ou intra-pélvica) dentro de 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou dos efeitos colaterais de tal procedimento (≥ grau 2 AE relacionado a tal procedimento). A cirurgia torácica videoassistida (VATS) e a mediastinoscopia não serão contadas como cirurgia de grande porte e o sujeito poderá ser incluído no estudo ≥ 1 semana após o procedimento.
8. Histórico de transplante alogênico de órgãos.

9. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc] ). As seguintes são exceções a este critério:

   eu. Pacientes com vitiligo ou alopecia ii. Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​em reposição hormonal iii. Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica iv. Podem ser incluídos pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos

10. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo, aumentam substancialmente risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito.
11. Pacientes com malignidade prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo.
12. Metástases do sistema nervoso central (SNC) não tratadas anteriormente ou doença leptomeníngea. Pacientes que fizeram radioterapia cerebral total (WBRT) durante as 2 semanas anteriores ao tratamento (não é necessário período de washout para pacientes que receberam radioterapia estereotáxica corporal).
13. Tuberculose ativa (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local).

14. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose de durvalumabe. As seguintes são exceções a este critério:

    eu. Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular) ii. Corticosteroides sistêmicos em doses não superiores a 20 mg/dia de prednisona ou seu equivalente iii. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada) iv. Diminuição da dose de corticosteróides sistêmicos após radioterapia para metástase cerebral.

15. Recebimento da vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose do produto experimental (IP). Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva durante o tratamento do estudo e até 30 dias após a última dose de IP.
16. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz.
17. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
18. Pacientes que receberam previamente anti-PD-1, anti PD-L1 ou anti CTLA-4 dentro de 12 meses após a primeira dose de durvalumabe.
19. Julgamento do investigador de que o paciente não é adequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.