Durvalumab und Tremelimumab in Kombination mit Chemotherapie bei virusinfizierten Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit NSCLC im Stadium IV, die sich keiner vorherigen systemischen Therapie der Erkrankung im Stadium IV unterzogen hatten.

2. Kohorte 1: Patienten mit HIV müssen für ≥ 4 Wochen eine wirksame antiretrovirale Kombinationstherapie (cART) erhalten. Außerdem müssen die Patienten die folgenden Kriterien erfüllen.

   • Dokumentierte HIV-Viruslast < 400 Kopien/ml
   • Keine AIDS-definierenden opportunistischen Infektionen innerhalb der letzten 12 Monate
   • Keine gleichzeitige unheilbare AIDS-definierende Malignität

   Kohorte 2:

   HBV: Patienten mit chronischer HBV-Infektion (definiert durch Persistenz von HBsAg für mehr als sechs Monate) sind förderfähig. Patienten mit positivem Hepatitis-B-Core-Antikörper (anti-HBc), aber negativem Oberflächenantigen (HBsAg) sind ebenfalls geeignet. Personen mit nachweisbarer HBV-DNA, die HBsAg-negativ sind, werden ebenfalls zugelassen.

   o HBV-positive Patienten, die HBsAg-positiv sind und Anzeichen einer aktiven Erkrankung aufweisen, sollten vor Beginn der Studientherapie eine Anti-HBV-Therapie erhalten.

   HCV: Patienten mit nachweisbarer HCV-RNA kommen infrage, wenn sie eine geeignete Anti-HCV-Therapie erhalten. Diejenigen, die eine antivirale Therapie gegen HCV und nicht nachweisbare HCV-RNA abgeschlossen haben, sind ebenfalls förderfähig.

3. Alter > 18 Jahre bei Studieneintritt.
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2
5. Körpergewicht >30kg

6. Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

   • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000 pro mm3
   • Thrombozytenzahl ≥ 100.000 pro mm3
   • CD4-T-Zellzahl ≥ 100 pro mm3 bei HIV-infizierten Patienten
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie), die nur nach Rücksprache mit ihrem Arzt zugelassen werden.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 5 x ULN sein
   • Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min oder Berechnete Kreatinin-CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Sammelurin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance:

   Männer: Kreatinin CL (ml/min) = [Gewicht (kg) x (140 – Alter)] / [72 x Serumkreatinin (mg/dL)] Frauen: Kreatinin CL (ml/min) = [Gewicht (kg) x (140 - Alter) x 0,85] / [72 x Serumkreatinin (mg/dl)]

7. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

   • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen wurden.
   • Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation >1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
8. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
9. Muss eine Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen haben.

Ausschlusskriterien:

1. Sensibilisierende EGFR-Mutationen (Deletion in Exon 19, L858R in Exon 21, G719X und L861Q) und/oder ALK-Translokationen durch lokal zugelassene Labortests, einschließlich blutbasierter Flüssigbiopsie.
2. 2. Koinfektion von HIV + HBV (Koinfektion von HIV und HBV zulässig, wenn der Patient eine geeignete antivirale Therapie gegen HBV erhält) oder HIV + HCV (Koinfektion von HIV und HCV zulässig, wenn HCV geheilt ist oder der Patient ein geeignetes antivirales Medikament erhält Therapie bei Hepatitis C). Eine Koinfektion von HBV und HCV ist zulässig, wenn dies anderweitig möglich ist.
3. Keine messbare Krankheit.
4. Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, zielgerichtete Therapie) ≤ 21 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
5. Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥ 2 aus einer früheren Krebstherapie (Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, Strahlentherapie) mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten.
6. Patienten, die in den letzten 2 Wochen vor der Behandlung eine Ganzhirnbestrahlung (WBRT) erhalten haben (bei Patienten, die eine stereotaktische Körperbestrahlung erhalten haben, ist keine Auswaschphase erforderlich).
7. Der Proband hatte innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation eine größere Operation (z. B. intrathorakal, intraabdominell oder intrapelvin) oder hat sich nicht von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs erholt (≥ Grad 2 UE im Zusammenhang mit einem solchen Eingriff). Videoassistierte Thoraxchirurgie (VATS) und Mediastinoskopie werden nicht als größere Operation gezählt und der Proband kann ≥ 1 Woche nach dem Eingriff in die Studie aufgenommen werden.
8. Geschichte der allogenen Organtransplantation.

9. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.] ). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   ich. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie ii. Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind iii. Jeder chronische Hautzustand, der keine systemische Therapie erfordert iv. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden

10. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, nehmen erheblich zu Risiko des Auftretens von unerwünschten Ereignissen oder Beeinträchtigung der Fähigkeit des Patienten, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
11. Patienten mit vorangegangener oder gleichzeitig bestehender bösartiger Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas nicht beeinträchtigen können, sind für diese Studie geeignet.
12. Zuvor unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder leptomeningeale Erkrankung. Patienten, die in den letzten 2 Wochen vor der Behandlung eine Ganzhirnbestrahlung (WBRT) erhalten haben (bei Patienten, die eine stereotaktische Körperbestrahlung erhalten haben, ist keine Auswaschphase erforderlich).
13. Aktive Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst).

14. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    ich. Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion) ii. Systemische Kortikosteroide in Dosen von nicht mehr als 20 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent iii. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation) iv. Abnehmende Dosis von systemischen Kortikosteroiden nach Strahlentherapie für Hirnmetastasen.

15. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats (IP). Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie das Studienmedikament erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten IP-Dosis.
16. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
17. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
18. Patienten, die zuvor innerhalb von 12 Monaten nach der ersten Durvalumab-Dosis Anti-PD-1, Anti-PD-L1 oder Anti-CTLA-4 erhalten haben.
19. Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen wahrscheinlich nicht einhalten wird.