Durvalumab e Tremelimumab in combinazione con chemioterapia in pazienti con infezione da virus affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con NSCLC in stadio IV che non erano stati sottoposti a precedente terapia sistemica per la malattia in stadio IV.

2. Coorte 1: i pazienti con HIV devono essere sottoposti a un regime di terapia antiretrovirale di combinazione efficace (cART) per ≥ 4 settimane. Inoltre, i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri.

   • Carica virale HIV documentata < 400 copie/mL
   • Nessuna infezione opportunistica che definisce l'AIDS negli ultimi 12 mesi
   • Nessun tumore maligno concomitante incurabile che definisce l'AIDS

   Coorte 2:

   HBV: saranno ammissibili i pazienti con infezione cronica da HBV (definita dalla persistenza di HBsAg per più di sei mesi). Saranno ammissibili anche i pazienti con anticorpo core dell'epatite B positivo (anti-HBc) ma antigene di superficie negativo (HBsAg). Saranno ammissibili anche quelli con HBV DNA rilevabile che sono negativi per HBsAg.

   o I pazienti HBV-positivi che sono HBsAg positivi con evidenza di malattia attiva devono essere sottoposti a terapia anti-HBV prima di iniziare la terapia in studio.

   HCV: i pazienti con RNA dell'HCV rilevabile saranno idonei se sono in terapia anti-HCV appropriata. Saranno idonei anche coloro che hanno completato la terapia antivirale per l'HCV e l'RNA dell'HCV non rilevabile.

3. Età> 18 anni al momento dell'ingresso nello studio.
4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2
5. Peso corporeo >30 kg

6. Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito:

   • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000 per mm3
   • Conta piastrinica ≥ 100.000 per mm3
   • Conta delle cellule T CD4 ≥ 100 per mm3 per i pazienti con infezione da HIV
   • Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore normale istituzionale (ULN). Questo non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico.
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤5x ULN
   • Clearance della creatinina misurata (CL) >40 ml/min o CL creatinina calcolata >40 ml/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina:

   Maschi: Creatinina CL (mL/min) = [Peso (kg) x (140 - Età)] / [72 x creatinina sierica (mg/dL)] Femmine: Creatinina CL (mL/min) = [Peso (kg) x (140 - Età) x 0,85] / [72 x creatinina sierica (mg/dL)]

7. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti in pre-menopausa di sesso femminile. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

   • Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
   • Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultima mestruazione >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultima mestruazioni >1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
8. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
9. Deve avere un'aspettativa di vita di almeno 12 settimane.

Criteri di esclusione:

1. Mutazioni sensibilizzanti di EGFR (delezione nell'esone 19, L858R nell'esone 21, G719X e L861Q) e/o traslocazioni di ALK mediante test di laboratorio approvati a livello locale, compresa la biopsia liquida basata sul sangue.
2. 2. Coinfezione da HIV + HBV (coinfezione da HIV e HBV consentita se il paziente è in terapia antivirale appropriata per HBV) o HIV + HCV (coinfezione da HIV e HCV consentita se l'HCV è guarito o il paziente è in terapia antivirale appropriata terapia per l'epatite C). La coinfezione di HBV e HCV è consentita se altrimenti ammissibile.
3. Nessuna malattia misurabile.
4. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, terapia mirata) ≤ 21 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
5. Qualsiasi tossicità irrisolta di grado NCI CTCAE ≥ 2 da precedente terapia antitumorale (chemioterapia, terapia mirata, radioterapia) ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione.
6. Pazienti sottoposti a radioterapia dell'intero cervello (WBRT) nelle 2 settimane precedenti il ​​trattamento (non è richiesto alcun periodo di washout per i pazienti che hanno ricevuto radioterapia stereotassica corporea).
7. - Il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore (ad es. intra-toracico, intra-addominale o intra-pelvico) entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o non si è ripreso dagli effetti collaterali di tale procedura (≥ grado 2 EA correlato a tale procedura). La chirurgia toracica video-assistita (VATS) e la mediastinoscopia non verranno conteggiate come chirurgia maggiore e il soggetto può essere arruolato nello studio ≥ 1 settimana dopo la procedura.
8. Storia del trapianto di organi allogenici.

9. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (incluse malattie infiammatorie intestinali [ad es. Colite o morbo di Crohn], lupus eritematoso sistemico, sindrome di sarcoidosi o sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, malattia di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.] ). Fanno eccezione a questo criterio:

   io. Pazienti con vitiligine o alopecia ii. Pazienti con ipotiroidismo (ad es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con terapia ormonale sostitutiva iii. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica iv. Possono essere inclusi pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni

10. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità con il requisito dello studio, aumento sostanziale rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di dare il consenso informato scritto.
11. I pazienti con tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio.
12. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) precedentemente non trattate o malattia leptomeningea. Pazienti sottoposti a radioterapia dell'intero cervello (WBRT) nelle 2 settimane precedenti il ​​trattamento (non è richiesto alcun periodo di washout per i pazienti che hanno ricevuto radioterapia stereotassica corporea).
13. Tubercolosi attiva (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test per la tubercolosi in linea con la pratica locale).

14. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 7 giorni prima della prima dose di durvalumab. Fanno eccezione a questo criterio:

    io. Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare) ii. Corticosteroidi sistemici a dosi non superiori a 20 mg/die di prednisone o suo equivalente iii. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC) iv. Diminuzione della dose di corticosteroidi sistemici dopo radioterapia per metastasi cerebrali.

15. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del prodotto sperimentale (IP). Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo durante il trattamento in studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
16. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace.
17. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
18. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza anti-PD-1, anti PD-L1 o anti CTLA-4 entro 12 mesi dalla prima dose di durvalumab.
19. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.