Um estudo avaliando a eficácia e a segurança do CBP-307 em indivíduos com colite ulcerativa (UC) moderada a grave

Critério de inclusão:

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Para a fase 1:

1. Indivíduos do sexo masculino ou feminino com idade entre 18 e 75 anos (inclusive).
2. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar e indivíduos do sexo masculino que não foram submetidos à vasectomia devem usar pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz durante todo o estudo e 4 semanas após a última dose dos produtos experimentais após a assinatura do formulário de consentimento informado.
3. O sujeito tem um diagnóstico de UC estabelecido pelo menos 3 meses antes da triagem por evidências clínicas e endoscópicas corroboradas por um relatório histopatológico. Confirma-se que os indivíduos têm CU ativa moderada a grave dentro de 14 dias antes da primeira dose do produto experimental, que é baseado em uma pontuação de Mayo adaptada de 4-9 e uma subpontuação endoscópica de ≥ 2. A endoscopia deve ser realizada durante o período de triagem (dia -14 ao dia -3, permitindo leitura e avaliação centralizada antes da primeira dose na semana 0).
4. O sujeito tem evidência de UC estendendo-se ao reto com envolvimento ≥15 cm na endoscopia.

5. Os indivíduos devem ser pacientes UC que estão recebendo tratamento. Eles podem ser inscritos se atenderem a algum dos itens abaixo.

   1. Antes da visita de randomização, os indivíduos receberam 5-ASA oral (por exemplo, mesalazina, sulfassalazina, olsalazina, balsalazida) por pelo menos 4 semanas com a dose estável por pelo menos 2 semanas.
   2. Antes da visita de randomização, os indivíduos receberam corticosteróides orais ou IV, por ex. prednisona (doses diárias ≤ 30 mg), budesonida (doses diárias ≤ 9 mg), metilprednisolona (doses diárias ≤ 24 mg) ou dose equivalente de corticosteroides por pelo menos 4 semanas, com dose estável por pelo menos 2 semanas.
6. Se o 5-ASA oral ou corticosteróide para tratamento de UC foram descontinuados recentemente, eles devem ter sido interrompidos por pelo menos 2 semanas antes do exame de endoscopia de triagem que é usado para avaliação do escore de Mayo.
7. Se os indivíduos usarem medicamentos concomitantes não proibidos, um regime de dosagem estável deve ser usado, ou seja, dentro de 7 dias antes da primeira dose do produto experimental ou dentro de 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo), não há novos medicamentos concomitantes iniciados ou alterações na dose de medicamentos concomitantes não proibidos existentes.
8. O indivíduo que tem colite extensa ou pancolite de > 8 anos de duração ou colite limitada de > 12 anos de duração deve ter evidência documentada de que uma colonoscopia de vigilância foi realizada dentro de 12 meses antes da visita de triagem inicial (pode ser realizada durante a triagem se não realizada em anteriores 12 meses).

Para a entrada dos sujeitos no estágio 2 do estudo a partir do estágio 1:

1. Os indivíduos devem ser aqueles com UC que participam do estudo de CBP-307CN002 e completaram 12 semanas de tratamento com CBP-307 ou placebo no estágio 1 e completaram todas as avaliações (incluindo colonoscopia) na visita do estudo da semana 12 no estudo estágio 1.
2. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar e indivíduos do sexo masculino que não foram submetidos à vasectomia devem usar pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz durante todo o estudo e 4 semanas após a última dose dos produtos experimentais após a assinatura do formulário de consentimento informado.

Critério de exclusão:

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Critérios de exclusão relacionados à UC:

1. Na visita de triagem, os indivíduos têm evidência de megacólon tóxico.
2. O sujeito teve colectomia total ou subtotal.
3. O sujeito tem uma ileostomia existente, colostomia (uma história de ileostomia ou colostomia que foi revertida pode ser aceitável) ou estenose sintomática conhecida do intestino.
4. O investigador julga que o sujeito atualmente requer ou espera-se que necessite de intervenção cirúrgica para UC durante o estudo.
5. O sujeito tem um histórico ou evidência de pólipos colônicos adenomatosos que não foram removidos.

6. Os indivíduos foram previamente expostos aos seguintes tratamentos:

   • Terapias de depleção de linfócitos (por exemplo, alemtuzumabe, anticorpo anti-CD4, cladribina, rituximabe, ocrelizumabe, ciclofosfamida, mitoxantrona, irradiação corporal total, transplante de medula óssea e daclizumabe).
   • Tratamento prévio com D-penicilamina, leflunomida.

7. Dentro de 60 dias antes da visita de triagem, o sujeito recebeu qualquer um dos seguintes para o tratamento de UC:

   1. Imunoglobulina intravenosa;
   2. Troca de plasma terapêutica (TPE).

8. Dentro de 30 dias antes da visita de randomização, o sujeito recebeu qualquer um dos seguintes para o tratamento de UC:

   1. Imunossupressores (como ciclosporina, tacrolimus, sirolimus ou micofenolato de mofetil), talidomida ou medicina tradicional chinesa;
   2. Agentes não biológicos aprovados ou tratamento da medicina tradicional chinesa.
9. Pacientes que planejam usar concomitantemente um imunossupressor (como azatioprina, 6 mercaptopurina ou metotrexato) após a randomização. Os pacientes tratados com azatioprina, 6-mercaptopurina ou metotrexato na triagem devem interrompê-lo antes da primeira dose do medicamento em estudo.

10. O sujeito recebeu qualquer agente biológico ou não biológico em investigação, ou agente biológico aprovado ou biossimilares dentro de 60 dias ou 5 meias-vidas antes da triagem (o que for mais longo).

    Critérios de exclusão para condições gerais:

11. História de uveíte ou edema macular.

12. Condições cardiovasculares clinicamente relevantes, incluindo histórico ou presença de qualquer um dos abaixo:

    1. Doença isquêmica do coração ou infarto do miocárdio; Angina instável; História de angina pectoris causada por espasmo da artéria coronária ou fenômeno de Raynaud (Raynauds);
    2. Insuficiência cardíaca congestiva (NYHA classe III-IV), parada cardíaca;
    3. AVC, ataque isquêmico transitório;
    4. História de síncope recorrente ou resultado positivo do teste de inclinação para síncope vasovagal;
    5. Bradicardia sintomática, síndrome do nó sinusal, bloqueio sinoatrial, bloqueio atrioventricular de segundo grau (por exemplo, bloqueio atrioventricular Mobitz tipo 2) ou bloqueio atrioventricular de terceiro grau;
    6. Síndrome do QT longo congênito (LQTS) ou intervalo QT prolongado corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) na triagem de ECG (QTcF >450 ms em homens, QTcF > 470 ms em mulheres);
    7. Indivíduos com risco aumentado de prolongamento do intervalo QT devido a hipocalemia ou hipomagnesemia; ou indivíduos que atualmente usam medicamentos para prolongar o intervalo QT (por exemplo, citalopram, clorpromazina, haloperidol, metadona e eritromicina) que resultam em risco de torsades de pointes;
    8. Em tratamento ou com previsão de receber tratamento durante o estudo com medicamentos com impacto conhecido no sistema de condução cardíaca (por exemplo, betabloqueadores, bloqueadores dos canais de cálcio, drogas antiarrítmicas Classe Ia ou Classe III). [amiodarona, bromobenzilamina, sotalol, ibutilida, azimilida, dofetilida]);
    9. Hipertensão (exceto hipertensão bem controlada após farmacoterapia); pressão arterial sistólica < 95 mm Hg ou > 140 mm Hg e pressão arterial diastólica ≤ 50 mm Hg ou ≥ 95 mm Hg na consulta de triagem;
    10. Frequência cardíaca em repouso < 55 vezes/min ou frequência ventricular < 55 vezes/min no ECG de 12 derivações na consulta de triagem;
    11. O investigador considera que o ECG de 12 derivações na visita de triagem é anormal clinicamente significativo, como isquemia miocárdica, qualquer anormalidade significativa da condução cardíaca (como bloqueio de ramo esquerdo), que colocaria o sujeito em risco ou interferiria nos resultados do estudo ;
    12. Qualquer outra doença cardíaca significativa que o investigador julgue colocaria o sujeito em risco ou interferiria nos resultados do estudo.
    13. Os indivíduos têm uma história familiar de doença cardíaca coronária prematura.
13. Histórico de diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 não controlado (HbA1c > 7%) julgado pelo investigador, pacientes com diabetes acompanhados de complicações significativas, por exemplo, retinopatia ou doença renal.
14. O teste de função pulmonar (incluindo exames de função ventilatória pulmonar e troca gasosa pulmonar) na visita de triagem mostra uma das seguintes anormalidades: volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1) ou capacidade vital forçada (CVF) < 70% do valor normal esperado.

15. Durante o período de triagem, qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais:

    1. HGB < 8 g/dL;
    2. contagem de leucócitos < 3,5 × 10E9/L;
    3. Contagem de neutrófilos < 1,5 × 10E9/L;
    4. Contagem de linfócitos < 0,8 × 10E9/L;
    5. Contagem de plaquetas < 100 × 10E9/L ou >1200 × 10E9/L;
    6. Creatinina sérica > 124 μmol/L para mulheres ou > 141 μmol/L para homens;
16. Teste de função hepática anormal durante o período de triagem, como anormalidades em alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST), γ-glutamiltransferase (γ-GT), fosfatase alcalina (ALK) ou bilirrubina total sérica, o que sugere doenças hepáticas ou doenças hepáticas comprometimento da função.
17. Se for do sexo feminino, o sujeito pretende engravidar antes, durante ou dentro de 4 semanas após a participação no estudo ou pretende doar óvulos durante esse período.

18. Se for do sexo masculino, o sujeito pretende doar esperma durante o estudo ou nas 4 semanas seguintes.

    Critérios de exclusão para doenças infecciosas:

19. O sujeito tem evidência de infecção ativa conhecida durante o período de triagem.
20. O sujeito tem evidências de tratamento para Clostridioides difficile (C. difficile) ou outro patógeno intestinal 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
21. Tuberculose (TB) ativa ou latente evidenciada.
22. Infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV)* ou infecção crônica pelo vírus da hepatite C (HCV)**.
23. O sujeito tem qualquer imunodeficiência congênita ou adquirida identificada (por exemplo, imunodeficiência comum variável, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana [HIV], transplante de órgãos).
24. O sujeito recebeu qualquer vacina viva dentro de 30 dias antes da triagem, ou os sujeitos estão programados para imunização com qualquer vacina viva durante o estudo ou dentro de 1 mês após a última dose do produto sob investigação.
25. Anticorpo positivo para sífilis na triagem.
26. Indivíduos com história de mais de um episódio de herpes zoster, ou história de herpes zoster disseminado ou herpes simples disseminado.

Para a entrada dos sujeitos no estágio 2 do estudo a partir do estágio 1:

1. Os indivíduos atualmente têm evidências de tuberculose latente ativa ou não tratada.
2. Os indivíduos atualmente têm infecções recorrentes ativas ou crônicas e, na opinião do investigador, os indivíduos não são adequados para participar do estágio 2 do estudo.
3. História de uveíte ou edema macular.

4. Os indivíduos receberam qualquer um dos seguintes tratamentos após a administração da primeira dose no estágio 1 do estudo:

   • Produto biológico;
   • Prednisona>30 mg/dia, budesonida>9 mg/dia, metilprednisolona>24 mg/dia ou dose equivalente de tratamento com esteroides;
   • Imunossupressor (como azatioprina e 6-mercaptopurina ou metotrexato).
5. O investigador considera que os resultados do ECG de 12 derivações na visita do estudo da semana 12 durante o estágio 1 do estudo são anormais clinicamente significativos, como isquemia miocárdica, qualquer anormalidade significativa da condução cardíaca (como bloqueio de ramo esquerdo), qualquer anormalidade que colocaria o sujeito em risco ou interferir nos resultados do estudo.
6. O teste de função pulmonar (incluindo exames da função de ventilação pulmonar e troca gasosa pulmonar) dos indivíduos na visita do estudo da semana 12 durante o estágio 1 do estudo mostra 1 das seguintes anormalidades: volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1) ou capacidade vital forçada ( FVC) < 50% do valor normal previsto.

7. As medições laboratoriais dos indivíduos na visita da semana 12 durante o estágio 1 do estudo atendem a qualquer um dos seguintes critérios:

   • AST ou ALT > 3 LSN;
   • Contagem absoluta de linfócitos < 0,2×10E9/L;
   • Creatinina sérica > 124 μmol/L (em mulheres) ou > 141 μmol/L (em homens)
8. Qualquer outro motivo que, na opinião do investigador, possa interferir na adesão do sujeito ou na avaliação dos resultados do estudo