Células T CD19-CAR_Lenti em Doentes Pediátricos Afetados por LLA CD19+ Recidivante/Refratária e DLBCL ou PML

Critérios de Inclusão:

1. Diagnóstico de B-ALL ou DLBCL ou PML que expressam CD19 e um dos seguintes:

   1. Doentes em 1ª recaída, com características de Alto Risco (AR), incluindo: rearranjos de MLL, E2A/TCF3-PBX1, TCF3-HLF [t(17;19)], hipodiploidia (i.e., <44 cromossomas), alterações de TP53, recaída isolada ou combinada da medula óssea precoce (i.e., <30 meses desde o diagnóstico)/muito precoce (i.e., <18 meses desde o diagnóstico)
   2. DMR > 0,1% após terapia de reindução ou qualquer ciclo de consolidação para ALL recidivante
   3. Doentes com DLBCL ou PML em 1ª ou recaídas subsequentes, após pelo menos uma quimioterapia de primeira linha padrão
2. Idade: 1 ano - 25 anos para Bcp-ALL e 1-35 anos para B-NHL.
3. É dado consentimento informado voluntário. Para sujeitos <18 anos, o seu representante legal deve dar consentimento informado. Os sujeitos pediátricos serão incluídos em discussões adequadas à idade e será obtida anuência verbal para aqueles com idade igual ou superior a 12 anos, quando apropriado.
4. Estado de desempenho clínico: Doentes > 16 anos de idade: Karnofsky maior ou igual a 60%; Doentes <16 anos de idade: Escala de Lansky maior ou igual a 60%.
5. Doentes com potencial de procriação devem estar dispostos a praticar contraceção desde o momento da inscrição neste estudo e durante quatro meses após receber o regime preparatório.
6. Mulheres com potencial de procriação devem ter um teste de gravidez negativo devido aos efeitos potencialmente perigosos no feto.

Critérios de Exclusão:

1. Mulheres grávidas ou a amamentar
2. Infeções ativas graves e não controladas
3. VIH, ou infeção ativa por VHC e/ou VHB (deteção de RNA/DNA viral no sangue)
4. Esperança de vida <6 semanas
5. Função hepática: Função hepática inadequada definida como bilirrubina total > 4x o limite superior do normal (LSN) ou transaminase (ALT e AST) > 6 x LSN
6. Função renal: creatinina sérica > 3x LSN para a idade.
7. Saturação de oxigénio no sangue <90%.
8. Função cardíaca: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo inferior a 45% por ECHO.
9. Insuficiência cardíaca congestiva, arritmia cardíaca, doença psiquiátrica ou situações sociais que limitem a conformidade com os requisitos do estudo ou que, na opinião do IP, representem um risco inaceitável para o sujeito.
10. Blastos na MO > 50% pré-infusão.
11. Hiperleucocitose (maior ou igual a 20.000 blastos/microlitro) ou doença rapidamente progressiva que, na avaliação do investigador, comprometa a capacidade de completar a terapia do estudo
12. Presença de DECH aguda grau 2-4 ativa ou DECH crónica moderada-grave
13. ALL recorrente ou refratária com envolvimento testicular

14. Terapias concomitantes ou recentes anteriores, antes da infusão:

    1. Esteroides sistémicos (a uma dose > 2 mg/kg de prednisona) nas 2 semanas antes da infusão. O uso recente ou atual de esteroides inalados/tópicos/não absorvíveis não é excludente.
    2. Quimioterapia sistémica na semana precedente à infusão.
    3. Globulina antitimocítica (ATG) nas 4 semanas precedentes à infusão.
    4. Agentes imunossupressores na semana precedente à infusão.
    5. A radioterapia deve ter sido concluída pelo menos 3 semanas antes da inscrição.
    6. Outros agentes investigacionais antineoplásicos atualmente administrados ou dentro de 30 dias antes da infusão (i.e., início da terapia do protocolo);
    7. Exceções:

    i. Não há restrição de tempo relativamente à quimioterapia intratecal anterior, desde que haja recuperação completa de quaisquer efeitos tóxicos agudos da mesma; ii. Os doentes que recaem enquanto recebem quimioterapia de manutenção padrão para ALL não serão obrigados a ter um período de espera antes da entrada neste estudo, desde que cumpram todos os outros critérios de elegibilidade; iii. São permitidos sujeitos que recebem terapia com esteroides apenas em doses de reposição fisiológica, desde que não tenha havido aumento da dose durante pelo menos 2 semanas antes do início da aférese;

15. Falha na produção de CD19-CAR_Lenti derivada do doente: vitalidade do produto fresco <80%, células CD3+ <80%, células CD3+ CAR+ <10%, não esterilidade no IPC no dia 5, contaminação por endotoxinas (> 5 UE/ml) no IPC no dia 5, contaminação por micoplasma no IPC no dia 5, falha na inspeção visual.