Estudo de eficácia e segurança de Iptacopan oral duas vezes ao dia (LNP023) em pacientes adultos com HPN que não receberam tratamento com inibidores do complemento (APPOINT-PNH)

Experimental: LNP023

Os participantes recebem LNP023 na dose de 200 mg por via oral duas vezes ao dia

Medicamento: Iptacopan (LNP023)

Tomado oralmente b.i.d. Dosagem fornecida: 200mg Forma farmacêutica: Cápsula de gelatina dura Via de administração: oral

Outros nomes:

• Iptacopan

Proporção marginal (expressa como porcentagem) de participantes com aumento sustentado nos níveis de hemoglobina desde o início de ≥ 2 g/dL na ausência de transfusões de glóbulos vermelhos

O aumento sustentado nos níveis de hemoglobina (respondedor) é definido como um aumento da linha de base nos níveis de hemoglobina de ≥ 2 g/dL em três das quatro medições entre os dias 126 e 168 do período principal de tratamento, sem necessidade de transfusões de glóbulos vermelhos (RBC). entre o dia 14 e o dia 168. A necessidade de transfusões de hemácias refere-se a qualquer paciente que receba transfusões ou atenda aos critérios definidos pelo protocolo (nível de hemoglobina ≤9 g/dL (≤8 g/dL para a população chinesa) com sinais e/ou sintomas de gravidade suficiente para justificar uma transfusão ou hemoglobina ≤7 g/dL (≤6 g/dL para população chinesa), independentemente da presença de sinais e/ou sintomas clínicos).

O termo “proporção marginal” pode ser interpretado como a probabilidade média da população de responder. Os resultados incorporaram um método para lidar com dados faltantes usando imputação múltipla. Assim, todos os 40 pacientes inscritos contribuíram para a análise primária.

Alteração percentual da linha de base em LDH

Alteração percentual da linha de base nos níveis de lactato desidrogenase (LDH) como média das visitas entre o Dia 126 e o ​​Dia 168.

A alteração percentual em relação à linha de base foi analisada usando um modelo misto para medidas repetidas (MMRM) que inclui idade (variável indicadora de idade ≥ 45 anos), sexo, histórico de transfusão (sim/não) antes do tratamento do estudo, consulta, LDH basal como fixo efeitos e visita * LDH basal como interação.

Os resultados incorporaram um método para lidar com dados faltantes usando imputação múltipla. Assim, todos os 40 pacientes inscritos contribuíram para a análise.

Alteração da linha de base na contagem absoluta de reticulócitos

Alteração da linha de base nas contagens absolutas de reticulócitos como média de visitas entre o Dia 126 e o ​​Dia 168.

A alteração da linha de base foi analisada usando um MMRM que inclui idade (variável indicadora de idade ≥ 45 anos), sexo, histórico de transfusão (sim/não) antes do tratamento do estudo, visita, contagens de reticulócitos na linha de base como efeitos fixos e visita*contagens de reticulócitos na linha de base como interação.

Proporção marginal (expressa como porcentagem) com níveis sustentados de hemoglobina ≥ 12 g/dL na ausência de transfusões de glóbulos vermelhos

Os níveis sustentados de hemoglobina (respondedor) são definidos como níveis de hemoglobina ≥ 12 g/dL em três das quatro medições entre os dias 126 e 168 do período de tratamento principal, sem necessidade de transfusões de glóbulos vermelhos (RBC) entre o dia 14 e o dia 168. A necessidade de transfusões de hemácias refere-se a qualquer paciente que receba transfusões ou atenda aos critérios definidos pelo protocolo (nível de hemoglobina ≤9 g/dL (≤8 g/dL para a população chinesa) com sinais e/ou sintomas de gravidade suficiente para justificar uma transfusão ou hemoglobina ≤7 g/dL (≤6 g/dL para população chinesa), independentemente da presença de sinais e/ou sintomas clínicos).

O termo “proporção marginal” pode ser interpretado como a probabilidade média da população de responder. Os resultados incorporaram um método para lidar com dados faltantes usando imputação múltipla. Assim, todos os 40 pacientes inscritos contribuíram para a análise.

Proporção marginal (expressa como porcentagem) de participantes que permanecem livres de transfusões

Proporção marginal (expressa como porcentagem) de participantes que não necessitaram de transfusões entre o Dia 14 e o Dia 168.

A necessidade de transfusões de hemácias refere-se a qualquer paciente que receba transfusões ou atenda aos critérios definidos pelo protocolo (nível de hemoglobina ≤9 g/dL (≤8 g/dL para a população chinesa) com sinais e/ou sintomas de gravidade suficiente para justificar uma transfusão ou hemoglobina ≤7 g/dL (≤6 g/dL para população chinesa), independentemente da presença de sinais e/ou sintomas clínicos). O termo “proporção marginal” pode ser interpretado como a probabilidade média da população de responder.

O IC 95% foi obtido pelo método bootstrap

Alteração da linha de base nos níveis de hemoglobina no período de tratamento principal

Alteração da linha de base nos níveis de hemoglobina como média das visitas entre o Dia 126 e o ​​Dia 168.

Para fatorar o efeito das transfusões nesta análise, se um paciente recebeu uma transfusão durante o período principal do tratamento, os valores de hemoglobina (Hb) durante 30 dias após a transfusão foram excluídos e os dados de Hb foram imputados.

A mudança em relação à linha de base foi analisada usando um modelo misto de medidas repetidas que incluíam idade (variável indicadora de idade ≥ 45 anos), sexo, histórico de transfusão (sim/não) antes do tratamento do estudo, consulta e hemoglobina basal como efeitos fixos e o interação entre a visita e os níveis basais de hemoglobina.

Taxa clínica anualizada ajustada de BTH no período de tratamento principal

A taxa anualizada ajustada de eventos de hemólise clínica (BTH) é realizada usando o método de Wilson. O avanço é definido clinicamente se houver uma diminuição nos níveis de hemoglobina igual ou superior a 2 g/dL (em comparação com a última avaliação, ou dentro de 15 dias) ou se os pacientes apresentarem sinais ou sintomas de hemoglobinúria grave, crise dolorosa, disfagia ou quaisquer outros sinais e sintomas clínicos significativos relacionados à HPN, na presença de evidência laboratorial de hemólise intravascular.

Mudança da linha de base na pontuação FACIT-Fatigue

Alteração da linha de base nas pontuações FACIT-Fatigue como média das visitas entre o Dia 126 e o ​​Dia 168. O FACIT-Fatigue é um questionário de 13 itens com suporte para sua validade e confiabilidade na HPN que avalia a fadiga autorrelatada pelo paciente e seu impacto nas atividades e funções diárias. Todas as escalas FACIT são pontuadas de modo que uma pontuação alta seja melhor. Como cada um dos 13 itens da Escala FACIT-F varia de 0 a 4, o intervalo de pontuações possíveis é de 0 a 52, sendo 0 a pior pontuação possível e 52 a melhor.

A mudança em relação à linha de base foi analisada usando um Modelo Misto de Medidas Repetidas (MMRM) que inclui idade (variável indicadora de idade ≥ 45 anos), sexo, histórico de transfusão (sim/não) antes do tratamento do estudo, visita, pontuação inicial de fadiga FACIT como efeitos fixos e pontuação FACIT-Fatigue visita*linha de base como interação.

Taxa anualizada ajustada de eventos vasculares adversos maiores no período de tratamento principal

A taxa anual ajustada é calculada pelo método de Wilson. Um MAVE é definido como: oclusão vascular periférica aguda, amputação (não traumática; não diabética), oclusão arterial cerebral/acidente cerebrovascular, oclusão venosa cerebral, trombose dérmica, gangrena (não traumática; não diabética), trombose hepática/veia porta (Budd -Síndrome de Chiari), arterial mesentérica/visceral, trombose ou infarto, trombose ou infarto da veia mesentérica/visceral, infarto do miocárdio, embolia pulmonar, trombose arterial renal, trombose da veia renal, tromboflebite/trombose venosa profunda, ataque isquêmico transitório, angina instável ou outros .

Porcentagem de pacientes que atendem aos critérios de resposta hematológica, independentemente das transfusões de hemácias

Pacientes com resposta hematológica são aqueles com aumento de Hb em relação ao valor basal ≥ 2g/dL, independentemente de transfusões de glóbulos vermelhos (hemácias), e pacientes que atingem Hb ≥ 12g/dL, independentemente de transfusões de hemácias.

Proporção marginal (expressa como porcentagem) de pacientes que não recebem e não necessitam de transfusões de hemácias

A necessidade de transfusões de glóbulos vermelhos (RBC) refere-se a qualquer paciente que receba transfusões ou atenda aos critérios definidos pelo protocolo (nível de hemoglobina ≤9 g/dL (≤8 g/dL para a população chinesa) com sinais e/ou sintomas de gravidade suficiente para justificar uma transfusão ou Hemoglobina ≤7 g/dL (≤6 g/dL para população chinesa), independentemente da presença de sinais e/ou sintomas clínicos).

Mudança da linha de base nos níveis de hemoglobina

Alteração da linha de base na hemoglobina no dia de visita 336

Mudança da linha de base no LDH no dia de visita 336

Alteração da linha de base na lactato desidrogenase (LDH) no dia da visita 336

Taxa clínica anualizada ajustada de BTH após o início do tratamento com LNP023

A taxa anualizada ajustada de eventos de hemólise clínica (BTH) é realizada usando o método de Wilson. O avanço é definido clinicamente se houver uma diminuição nos níveis de hemoglobina igual ou superior a 2 g/dL (em comparação com a última avaliação, ou dentro de 15 dias) ou se os pacientes apresentarem sinais ou sintomas de hemoglobinúria grave, crise dolorosa, disfagia ou quaisquer outros sinais e sintomas clínicos significativos relacionados à HPN, na presença de evidência laboratorial de hemólise intravascular.

Alteração da linha de base na contagem absoluta de reticulócitos no dia 336

Alteração da linha de base na contagem absoluta de reticulócitos no dia 336 da visita.

Mudança da linha de base na pontuação FACIT-Fatigue

O FACIT-Fatigue é um questionário de 13 itens com suporte para sua validade e confiabilidade na HPN que avalia a fadiga autorrelatada pelo paciente e seu impacto nas atividades e funções diárias. Todas as escalas FACIT são pontuadas de modo que uma pontuação alta seja melhor. Como cada um dos 13 itens da Escala FACIT-F varia de 0 a 4, o intervalo de pontuações possíveis é de 0 a 52, sendo 0 a pior pontuação possível e 52 a melhor.

Taxa anualizada ajustada de eventos vasculares adversos importantes após o início do tratamento com LNP023

A taxa anual ajustada é calculada pelo método de Wilson. Um Evento Vascular Adverso Maior (MAVE) é definido como: oclusão vascular periférica aguda, amputação (não traumática; não diabética), oclusão arterial cerebral/acidente cerebrovascular, oclusão venosa cerebral, trombose dérmica, gangrena (não traumática; não diabética), hepática /trombose da veia porta (síndrome de Budd-Chiari), arterial mesentérica/visceral, trombose ou infarto, trombose ou infarto da veia mesentérica/visceral, infarto do miocárdio, embolia pulmonar, trombose arterial renal, trombose da veia renal, tromboflebite/trombose venosa profunda, isquêmica transitória ataque, angina instável ou outro