Studie účinnosti a bezpečnosti perorálního iptakopanu dvakrát denně (LNP023) u dospělých pacientů s PNH, kteří jsou naivní, aby doplňovali léčbu inhibitory (APPOINT-PNH)

Experimentální: LNP023

Účastníci dostávají LNP023 v dávce 200 mg perorálně b.i.d

Lék: Iptacopan (LNP023)

Užívání orálně b.i.d. Dodávaná dávka: 200 mg Léková forma: Tvrdá želatinová tobolka Způsob podání: perorálně

Ostatní jména:

• Iptacopan

Okrajový podíl (vyjádřený jako procento) účastníků s trvalým zvýšením hladin hemoglobinu od výchozí hodnoty ≥ 2 g/dl při absenci transfuzí červených krvinek

Trvalé zvýšení hladin hemoglobinu (respondér) je definováno jako zvýšení hladin hemoglobinu ≥ 2 g/dl oproti výchozí hodnotě ve třech ze čtyř měření mezi 126. a 168. dnem základního léčebného období, bez nutnosti transfuze červených krvinek (RBC) mezi dnem 14 a dnem 168. Vyžadování transfuze červených krvinek se vztahuje na každého pacienta, který dostává transfuze nebo splňuje kritéria definovaná protokolem (hladina hemoglobinu ≤ 9 g/dl (≤ 8 g/dl pro čínskou populaci) se známkami a nebo symptomy dostatečně závažné, aby vyžadovaly transfuzi nebo hemoglobin ≤ 7 g/dl (≤6 g/dl pro čínskou populaci), bez ohledu na přítomnost klinických příznaků a/nebo symptomů).

Termín „mezní podíl“ lze interpretovat jako průměrnou populační pravděpodobnost, že bude respondentem. Výsledky zahrnovaly metodu zpracování chybějících dat pomocí vícenásobné imputace. Do primární analýzy tedy přispělo všech 40 zařazených pacientů.

Procentuální změna od výchozí hodnoty v LDH

Procentuální změna od výchozí hodnoty v hladinách laktátdehydrogenázy (LDH) jako průměr návštěv mezi dnem 126 a dnem 168.

Procentuální změna od výchozí hodnoty byla analyzována pomocí smíšeného modelu pro opakovaná měření (MMRM), který zahrnuje věk (indikační proměnná věk ≥ 45 let), pohlaví, transfuzi v anamnéze (ano/ne) před studijní léčbou, návštěvu, výchozí LDH, jak je stanoveno účinky a návštěva*základní LDH jako interakce.

Výsledky zahrnovaly metodu zpracování chybějících dat pomocí vícenásobné imputace. Do analýzy tedy přispělo všech 40 zařazených pacientů.

Změna absolutního počtu retikulocytů oproti výchozí hodnotě

Změna od výchozí hodnoty v absolutních počtech retikulocytů jako průměr návštěv mezi dnem 126 a dnem 168.

Změna od výchozího stavu byla analyzována pomocí MMRM, který zahrnuje věk (indikační proměnná věk ≥ 45 let), pohlaví, transfuzi v anamnéze (ano/ne) před léčbou ve studii, návštěvu, výchozí počty retikulocytů jako fixní efekty a návštěvy* výchozí počty retikulocytů jako interakce.

Marginální podíl (vyjádřený jako procento) s trvalými hladinami hemoglobinu ≥ 12 g/dl při absenci transfuzí červených krvinek

Trvalé hladiny hemoglobinu (respondér) jsou definovány jako hladiny hemoglobinu ≥ 12 g/dl ve třech ze čtyř měření mezi 126. a 168. dnem základního léčebného období, bez nutnosti transfuze červených krvinek (RBC) mezi 14. a 168. dnem. Vyžadování transfuze červených krvinek se vztahuje na každého pacienta, který dostává transfuze nebo splňuje kritéria definovaná protokolem (hladina hemoglobinu ≤ 9 g/dl (≤ 8 g/dl pro čínskou populaci) se známkami a nebo symptomy dostatečně závažné, aby vyžadovaly transfuzi nebo hemoglobin ≤ 7 g/dl (≤6 g/dl pro čínskou populaci), bez ohledu na přítomnost klinických příznaků a/nebo symptomů).

Termín „mezní podíl“ lze interpretovat jako průměrnou populační pravděpodobnost, že bude respondentem. Výsledky zahrnovaly metodu zpracování chybějících dat pomocí vícenásobné imputace. Do analýzy tedy přispělo všech 40 zařazených pacientů.

Mezní podíl (vyjádřený jako procento) účastníků, kteří zůstávají bez transfuzí

Okrajový podíl (vyjádřený v procentech) účastníků, kteří mezi 14. a 168. dnem nevyžadovali transfuzi.

Vyžadování transfuze červených krvinek se vztahuje na každého pacienta, který dostává transfuze nebo splňuje kritéria definovaná protokolem (hladina hemoglobinu ≤ 9 g/dl (≤ 8 g/dl pro čínskou populaci) se známkami a nebo symptomy dostatečně závažné, aby vyžadovaly transfuzi nebo hemoglobin ≤ 7 g/dl (≤6 g/dl pro čínskou populaci), bez ohledu na přítomnost klinických příznaků a/nebo symptomů). Termín „mezní podíl“ lze interpretovat jako průměrnou populační pravděpodobnost, že bude respondentem.

95% CI byl získán za použití bootstrap metody

Změna hladiny hemoglobinu oproti výchozí hodnotě v období základní léčby

Změna od výchozí hodnoty v hladinách hemoglobinu jako průměr návštěv mezi 126. a 168. dnem.

Aby se v této analýze zohlednil účinek transfuzí, pokud pacient dostal transfuzi během období základní léčby, byly hodnoty hemoglobinu (Hb) během 30 dnů po transfuzi vyloučeny a údaje o Hb byly imputovány.

Změna od výchozí hodnoty byla analyzována pomocí smíšeného modelu opakovaných měření, která zahrnovala věk (indikační proměnná věk ≥ 45 let), pohlaví, transfuzi v anamnéze (ano/ne) před léčbou ve studii, návštěvu a výchozí hladinu hemoglobinu jako fixní účinky a interakce mezi návštěvou a výchozími hladinami hemoglobinu.

Upravená anualizovaná klinická míra BTH v období základní léčby

Upravená roční míra klinických průlomových hemolýz (BTH) událostí se provádí pomocí Wilsonovy metody. Průlom je definován klinicky, pokud buď dojde k poklesu hladin hemoglobinu rovnajícímu se nebo většímu než 2 g/dl (ve srovnání s posledním hodnocením nebo během 15 dnů), nebo pokud pacienti vykazují známky nebo příznaky hrubé hemoglobinurie, bolestivé krize, dysfagie nebo jakékoli jiné významné klinické příznaky a symptomy související s PNH, za přítomnosti laboratorních důkazů intravaskulární hemolýzy.

Změna od základní linie ve skóre únavy FACIT

Změna od výchozí hodnoty ve skóre FACIT-Fatigue jako průměrné hodnoty návštěv mezi dnem 126 a dnem 168. FACIT-Fatigue je dotazník o 13 položkách s podporou pro jeho validitu a spolehlivost v PNH, který hodnotí únavu hlášenou pacientem a její dopad na každodenní aktivity a funkce. Všechny stupnice FACIT jsou bodovány tak, aby vysoké skóre bylo lepší. Protože se každá ze 13 položek stupnice FACIT-F pohybuje v rozmezí 0–4, rozsah možných skóre je 0–52, přičemž 0 je nejhorší možné skóre a 52 nejlepší.

Změna od výchozí hodnoty byla analyzována pomocí smíšeného modelu opakovaných měření (MMRM), který zahrnuje věk (indikační proměnná věk ≥ 45 let), pohlaví, transfuzi v anamnéze (ano/ne) před studijní léčbou, návštěvu, výchozí skóre FACIT-Fatigue jako fixní účinky a návštěva*základní skóre FACIT-únava jako interakce.

Upravená anualizovaná míra závažných nežádoucích cévních příhod v období základní léčby

Upravená roční sazba se provádí pomocí Wilsonovy metody. MAVE je definován jako: akutní periferní vaskulární okluze, amputace (netraumatická; nediabetická), cerebrální arteriální okluze/cerebrovaskulární příhoda, cerebrální žilní okluze, dermální trombóza, gangréna (netraumatická; nediabetická), trombóza jaterních/portálních žil (Budd -Chiariho syndrom), mezenterická/viscerální tepna, trombóza nebo infarkt, trombóza nebo infarkt mezenterické/viscerální žíly, infarkt myokardu, plicní embolie, renální arteriální trombóza, trombóza renální žíly, tromboflebitida / hluboká žilní trombóza, přechodný ischemický záchvat nebo jiná nestabilní angína .

Procento pacientů splňujících kritéria hematologické odezvy bez ohledu na transfuze červených krvinek

Pacienti s hematologickou odpovědí jsou pacienti se zvýšením Hb od výchozí hodnoty ≥ 2 g/dl bez ohledu na transfuze červených krvinek (RBC) a pacienti dosahující Hb ≥ 12 g/dl bez ohledu na transfuze červených krvinek.

Marginální podíl (vyjádřený jako procento) pacientů, kteří nedostávají a nevyžadují transfuze červených krvinek

Požadavek na transfuzi červených krvinek (RBC) se vztahuje na každého pacienta, který dostává transfuzi nebo splňuje kritéria definovaná protokolem (hladina hemoglobinu ≤ 9 g/dl (≤ 8 g/dl pro čínskou populaci) se známkami a nebo symptomy dostatečně závažné, aby vyžadovaly transfuzi. nebo hemoglobin ≤7 g/dl (≤6 g/dl pro čínskou populaci), bez ohledu na přítomnost klinických příznaků a/nebo symptomů).

Změna hladiny hemoglobinu oproti výchozí hodnotě

Změna hemoglobinu od výchozí hodnoty v den návštěvy 336

Změna od základní hodnoty v LDH v den návštěvy 336

Změna laktátdehydrogenázy (LDH) od výchozí hodnoty v den návštěvy 336

Upravená anualizovaná klinická míra BTH po zahájení léčby LNP023

Upravená roční míra klinických průlomových hemolýz (BTH) událostí se provádí pomocí Wilsonovy metody. Průlom je definován klinicky, pokud buď dojde k poklesu hladin hemoglobinu rovnajícímu se nebo většímu než 2 g/dl (ve srovnání s posledním hodnocením nebo během 15 dnů), nebo pokud pacienti vykazují známky nebo příznaky hrubé hemoglobinurie, bolestivé krize, dysfagie nebo jakékoli jiné významné klinické příznaky a symptomy související s PNH, za přítomnosti laboratorních důkazů intravaskulární hemolýzy.

Změna absolutního počtu retikulocytů od výchozí hodnoty v den 336

Změna od výchozí hodnoty v absolutním počtu retikulocytů v den návštěvy 336.

Změna od základní linie ve skóre únavy FACIT

FACIT-Fatigue je dotazník o 13 položkách s podporou pro jeho validitu a spolehlivost v PNH, který hodnotí únavu hlášenou pacientem a její dopad na každodenní aktivity a funkce. Všechny stupnice FACIT jsou bodovány tak, aby vysoké skóre bylo lepší. Protože se každá ze 13 položek stupnice FACIT-F pohybuje v rozmezí 0–4, rozsah možných skóre je 0–52, přičemž 0 je nejhorší možné skóre a 52 nejlepší.

Upravená anualizovaná míra závažných nežádoucích cévních příhod po zahájení léčby LNP023

Upravená roční sazba se provádí pomocí Wilsonovy metody. Závažné nežádoucí cévní příhody (MAVE) jsou definovány jako: akutní periferní cévní okluze, amputace (netraumatická; nediabetická), cerebrální arteriální okluze/cerebrovaskulární příhoda, cerebrální venózní okluze, dermální trombóza, gangréna (netraumatická; nediabetická), jaterní /trombóza portální žíly (Budd-Chiariho syndrom), mezenterická/viscerální tepna, trombóza nebo infarkt, trombóza nebo infarkt mezenterických/viscerálních žil, infarkt myokardu, plicní embolie, renální arteriální trombóza, trombóza renální žíly, tromboflebitida / hluboká žilní trombóza, přechodná záchvat, nestabilní angina pectoris nebo jiné