Étude de l'efficacité et de l'innocuité de l'iptacopan oral deux fois par jour (LNP023) chez des patients adultes atteints d'HPN naïfs de traitement par inhibiteur complémentaire (APPOINT-PNH)

Expérimental: LNP023

Les participants reçoivent du LNP023 à une dose de 200 mg par voie orale deux fois par jour

Médicament: Iptacopan (LNP023)

Pris oralement b.i.d. Dosage fourni : 200 mg Forme posologique : capsule de gélatine dure Voie d'administration : orale

Autres noms:

• Iptacopan

Proportion marginale (exprimée en pourcentage) de participants présentant une augmentation soutenue des taux d'hémoglobine par rapport à la valeur initiale ≥ 2 g/dL en l'absence de transfusions de globules rouges

Une augmentation soutenue des taux d'hémoglobine (répondeur) est définie comme une augmentation par rapport à la valeur initiale des taux d'hémoglobine ≥ 2 g/dL sur trois mesures sur quatre entre les jours 126 et 168 de la période de traitement principale, sans nécessiter de transfusions de globules rouges (GR). entre le jour 14 et le jour 168. Nécessitant des transfusions de globules rouges fait référence à tout patient recevant des transfusions ou répondant aux critères définis par le protocole (taux d'hémoglobine ≤9 g/dL (≤8 g/dL pour la population chinoise) avec des signes et/ou symptômes d'une gravité suffisante pour justifier une transfusion ou hémoglobine ≤7 g/dL (≤6 g/dL pour la population chinoise), quelle que soit la présence de signes et/ou symptômes cliniques).

Le terme « proportion marginale » peut être interprété comme la probabilité moyenne de la population d'être répondeur. Les résultats incorporaient une méthode pour gérer les données manquantes à l'aide d'imputations multiples. Par conséquent, les 40 patients inscrits ont contribué à l’analyse principale.

Pourcentage de changement par rapport à la ligne de base en LDH

Pourcentage de changement par rapport à la valeur initiale des taux de lactate déshydrogénase (LDH) en moyenne des visites entre le jour 126 et le jour 168.

Le pourcentage de changement par rapport à la valeur initiale a été analysé à l'aide d'un modèle mixte pour mesures répétées (MMRM) qui inclut l'âge (variable indicatrice de l'âge ≥ 45 ans), le sexe, les antécédents de transfusion (oui/non) avant le traitement à l'étude, la visite, la LDH de base telle que fixée. effets et visitez * LDH de base comme interaction.

Les résultats incorporaient une méthode pour gérer les données manquantes à l'aide d'imputations multiples. Par conséquent, les 40 patients inscrits ont contribué à l’analyse.

Changement par rapport à la ligne de base du nombre absolu de réticulocytes

Changement par rapport à la valeur initiale du nombre absolu de réticulocytes comme moyenne des visites entre le jour 126 et le jour 168.

Le changement par rapport à la valeur initiale a été analysé à l'aide d'un MMRM qui inclut l'âge (variable indicatrice de l'âge ≥ 45 ans), le sexe, les antécédents de transfusion (oui/non) avant le traitement à l'étude, la visite, le nombre de réticulocytes de base en tant qu'effets fixes et la visite*nombre de réticulocytes de base. comme interaction.

Proportion marginale (exprimée en pourcentage) avec des taux d'hémoglobine soutenus ≥ 12 g/dL en l'absence de transfusions de globules rouges

Un taux d'hémoglobine soutenu (répondeur) est défini comme un taux d'hémoglobine ≥ 12 g/dL sur trois mesures sur quatre entre le jour 126 et le jour 168 de la période de traitement principale, sans nécessiter de transfusions de globules rouges (GR) entre le jour 14 et le jour 168. Nécessitant des transfusions de globules rouges fait référence à tout patient recevant des transfusions ou répondant aux critères définis par le protocole (taux d'hémoglobine ≤9 g/dL (≤8 g/dL pour la population chinoise) avec des signes et/ou symptômes d'une gravité suffisante pour justifier une transfusion ou hémoglobine ≤7 g/dL (≤6 g/dL pour la population chinoise), quelle que soit la présence de signes et/ou symptômes cliniques).

Le terme « proportion marginale » peut être interprété comme la probabilité moyenne de la population d'être répondeur. Les résultats incorporaient une méthode pour gérer les données manquantes à l'aide d'imputations multiples. Par conséquent, les 40 patients inscrits ont contribué à l’analyse.

Proportion marginale (exprimée en pourcentage) de participants qui restent indemnes de transfusions

Proportion marginale (exprimée en pourcentage) de participants n'ayant pas eu besoin de transfusions entre le jour 14 et le jour 168.

Nécessitant des transfusions de globules rouges fait référence à tout patient recevant des transfusions ou répondant aux critères définis par le protocole (taux d'hémoglobine ≤9 g/dL (≤8 g/dL pour la population chinoise) avec des signes et/ou symptômes d'une gravité suffisante pour justifier une transfusion ou hémoglobine ≤7 g/dL (≤6 g/dL pour la population chinoise), quelle que soit la présence de signes et/ou symptômes cliniques). Le terme « proportion marginale » peut être interprété comme la probabilité moyenne de la population d'être répondeur.

L'IC à 95 % a été obtenu à l'aide de la méthode bootstrap

Changement par rapport à la valeur initiale des taux d'hémoglobine au cours de la période de traitement de base

Changement par rapport à la valeur initiale des taux d'hémoglobine en moyenne des visites entre le jour 126 et le jour 168.

Afin de prendre en compte l'effet des transfusions dans cette analyse, si un patient a reçu une transfusion pendant la période de traitement de base, les valeurs d'hémoglobine (Hb) au cours des 30 jours suivant la transfusion ont été exclues et les données d'Hb ont été imputées.

Le changement par rapport à la valeur initiale a été analysé à l'aide d'un modèle mixte de mesures répétées incluant l'âge (variable indicatrice de l'âge ≥ 45 ans), le sexe, les antécédents de transfusion (oui/non) avant le traitement à l'étude, la visite et l'hémoglobine de base comme effets fixes et le interaction entre la visite et les niveaux d'hémoglobine de base.

Taux clinique annualisé ajusté de BTH au cours de la période de traitement de base

Le taux annualisé ajusté d'événements d'hémolyse clinique (BTH) est effectué à l'aide de la méthode Wilson. La percée est définie cliniquement soit en cas de diminution du taux d'hémoglobine égale ou supérieure à 2 g/dL (par rapport au dernier bilan, soit dans les 15 jours) soit en cas de signes ou symptômes d'hémoglobinurie macroscopique, de crise douloureuse, de dysphagie. ou tout autre signe et symptôme clinique significatif lié à l'HPN, en présence de preuves de laboratoire d'hémolyse intravasculaire.

Changement par rapport à la ligne de base du score FACIT-Fatigue

Changement par rapport à la valeur initiale des scores FACIT-Fatigue en tant que moyenne des visites entre le jour 126 et le jour 168. Le FACIT-Fatigue est un questionnaire de 13 éléments étayé pour sa validité et sa fiabilité dans l'HPN qui évalue la fatigue auto-déclarée par le patient et son impact sur les activités et la fonction quotidiennes. Toutes les échelles FACIT sont notées de manière à ce qu'un score élevé soit meilleur. Comme chacun des 13 éléments de l’échelle FACIT-F va de 0 à 4, la plage des scores possibles va de 0 à 52, 0 étant le pire score possible et 52 le meilleur.

Le changement par rapport à la ligne de base a été analysé à l'aide d'un modèle mixte de mesures répétées (MMRM) qui inclut l'âge (variable indicatrice de l'âge ≥ 45 ans), le sexe, les antécédents de transfusion (oui/non) avant le traitement à l'étude, la visite, le score FACIT-Fatigue de base. comme effets fixes et visitez * le score FACIT-Fatigue de base comme interaction.

Taux annualisé ajusté d’événements vasculaires indésirables majeurs au cours de la période de traitement de base

Le taux annuel ajusté est réalisé selon la méthode Wilson. Un MAVE est défini comme : une occlusion vasculaire périphérique aiguë, une amputation (non traumatique ; non diabétique), une occlusion artérielle cérébrale/un accident vasculaire cérébral, une occlusion veineuse cérébrale, une thrombose dermique, une gangrène (non traumatique ; non diabétique), une thrombose hépatique/de la veine porte (Budd -Syndrome de Chiari), artère mésentérique/viscérale, thrombose ou infarctus, thrombose ou infarctus de la veine mésentérique/viscérale, infarctus du myocarde, embolie pulmonaire, thrombose artérielle rénale, thrombose veineuse rénale, thrombophlébite/thrombose veineuse profonde, accident ischémique transitoire, angine instable ou autre .

Pourcentage de patients répondant aux critères de réponse hématologique, indépendamment des transfusions de globules rouges

Les patients présentant une réponse hématologique sont ceux présentant une augmentation de l'Hb par rapport à la valeur initiale ≥ 2 g/dL, indépendamment des transfusions de globules rouges (GR), et les patients atteignant une Hb ≥ 12 g/dL, indépendamment des transfusions de globules rouges.

Proportion marginale (exprimée en pourcentage) de patients ne recevant pas et ne nécessitant pas de transfusion de globules rouges

Nécessitant des transfusions de globules rouges (GR) fait référence à tout patient recevant des transfusions ou répondant aux critères définis par le protocole (taux d'hémoglobine ≤ 9 g/dL (≤ 8 g/dL pour la population chinoise) avec des signes et/ou symptômes d'une gravité suffisante pour justifier une transfusion. ou Hémoglobine ≤7 g/dL (≤6 g/dL pour la population chinoise), quelle que soit la présence de signes cliniques et/ou de symptômes).

Changement par rapport à la ligne de base des niveaux d'hémoglobine

Changement par rapport à la valeur initiale de l'hémoglobine au jour de la visite 336

Changement par rapport à la ligne de base de la LDH au jour de la visite 336

Changement par rapport à la valeur initiale de la lactate déshydrogénase (LDH) au jour de la visite 336

Taux clinique annualisé ajusté de BTH après le début du traitement LNP023

Le taux annualisé ajusté d'événements d'hémolyse clinique (BTH) est effectué à l'aide de la méthode Wilson. La percée est définie cliniquement soit en cas de diminution du taux d'hémoglobine égale ou supérieure à 2 g/dL (par rapport au dernier bilan, soit dans les 15 jours) soit en cas de signes ou symptômes d'hémoglobinurie macroscopique, de crise douloureuse, de dysphagie. ou tout autre signe et symptôme clinique significatif lié à l'HPN, en présence de preuves de laboratoire d'hémolyse intravasculaire.

Changement par rapport à la valeur initiale du nombre absolu de réticulocytes au jour 336

Changement par rapport à la valeur initiale du nombre absolu de réticulocytes lors de la visite au jour 336.

Changement par rapport à la ligne de base du score FACIT-Fatigue

Le FACIT-Fatigue est un questionnaire de 13 éléments étayé pour sa validité et sa fiabilité dans l'HPN qui évalue la fatigue auto-déclarée par le patient et son impact sur les activités et la fonction quotidiennes. Toutes les échelles FACIT sont notées de manière à ce qu'un score élevé soit meilleur. Comme chacun des 13 éléments de l’échelle FACIT-F va de 0 à 4, la plage des scores possibles va de 0 à 52, 0 étant le pire score possible et 52 le meilleur.

Taux annualisé ajusté d'événements vasculaires indésirables majeurs après le début du traitement LNP023

Le taux annuel ajusté est réalisé selon la méthode Wilson. Un événement vasculaire indésirable majeur (MAVE) est défini comme : occlusion vasculaire périphérique aiguë, amputation (non traumatique ; non diabétique), occlusion artérielle cérébrale/accident vasculaire cérébral, occlusion veineuse cérébrale, thrombose dermique, gangrène (non traumatique ; non diabétique), hépatique. /thrombose de la veine porte (syndrome de Budd-Chiari), artère mésentérique/viscérale, thrombose ou infarctus, thrombose ou infarctus de la veine mésentérique/viscérale, infarctus du myocarde, embolie pulmonaire, thrombose artérielle rénale, thrombose veineuse rénale, thrombophlébite/thrombose veineuse profonde, ischémie transitoire crise, angine instable ou autre