Estudio de eficacia y seguridad de iptacopan oral dos veces al día (LNP023) en pacientes adultos con PNH que no han recibido tratamiento previo con inhibidores del complemento (APPOINT-PNH)

Experimental: LNP023

Los participantes reciben LNP023 en una dosis de 200 mg por vía oral dos veces al día.

Droga: Iptacopan (LNP023)

Tomado por vía oral b.i.d. Dosis suministrada: 200 mg Forma farmacéutica: cápsula de gelatina dura Vía de administración: oral

Otros nombres:

• Iptacopan

Proporción marginal (expresada como porcentaje) de participantes con un aumento sostenido de los niveles de hemoglobina desde el inicio de ≥ 2 g/dl en ausencia de transfusiones de glóbulos rojos

El aumento sostenido de los niveles de hemoglobina (respondedor) se define como un aumento desde el inicio en los niveles de hemoglobina de ≥ 2 g/dl en tres de cuatro mediciones entre los días 126 y 168 del período de tratamiento principal, sin necesidad de transfusiones de glóbulos rojos (RBC). entre el día 14 y el día 168. Requerir transfusiones de glóbulos rojos se refiere a cualquier paciente que recibe transfusiones o cumple con los criterios definidos en el protocolo (nivel de hemoglobina de ≤9 g/dl (≤8 g/dl para la población china) con signos o síntomas de gravedad suficiente para justificar una transfusión o hemoglobina de ≤7 g/dL (≤6 g/dL para la población china), independientemente de la presencia de signos y/o síntomas clínicos).

El término "proporción marginal" puede interpretarse como la probabilidad promedio de la población de responder. Los resultados incorporaron un método para manejar los datos faltantes mediante imputación múltiple. Por lo tanto, los 40 pacientes inscritos contribuyeron al análisis primario.

Cambio porcentual desde el inicio en LDH

Cambio porcentual desde el valor inicial en los niveles de lactato deshidrogenasa (LDH) como media de visitas entre el día 126 y el día 168.

El cambio porcentual desde el inicio se analizó utilizando un modelo mixto para medidas repetidas (MMRM) que incluye edad (variable indicadora de edad ≥ 45 años), sexo, antecedentes de transfusión (sí/no) antes del tratamiento del estudio, visita, LDH inicial como fijo. efectos y visita*LDH inicial como interacción.

Los resultados incorporaron un método para manejar los datos faltantes mediante imputación múltiple. Por lo tanto, los 40 pacientes inscritos contribuyeron al análisis.

Cambio desde el valor inicial en el recuento absoluto de reticulocitos

Cambio desde el valor inicial en el recuento absoluto de reticulocitos como media de visitas entre el día 126 y el día 168.

El cambio desde el inicio se analizó mediante un MMRM que incluye edad (variable indicadora de edad ≥ 45 años), sexo, antecedentes de transfusión (sí/no) antes del tratamiento del estudio, visita, recuentos de reticulocitos al inicio como efectos fijos y visita*recuentos de reticulocitos al inicio. como interacción.

Proporción marginal (expresada como porcentaje) con niveles sostenidos de hemoglobina ≥ 12 g/dl en ausencia de transfusiones de glóbulos rojos

Los niveles sostenidos de hemoglobina (respondedor) se definen como niveles de hemoglobina ≥ 12 g/dL en tres de cuatro mediciones entre los días 126 y 168 del período de tratamiento principal, sin necesidad de transfusiones de glóbulos rojos (RBC) entre el día 14 y el día 168. Requerir transfusiones de glóbulos rojos se refiere a cualquier paciente que recibe transfusiones o cumple con los criterios definidos en el protocolo (nivel de hemoglobina de ≤9 g/dl (≤8 g/dl para la población china) con signos o síntomas de gravedad suficiente para justificar una transfusión o hemoglobina de ≤7 g/dL (≤6 g/dL para la población china), independientemente de la presencia de signos y/o síntomas clínicos).

El término "proporción marginal" puede interpretarse como la probabilidad promedio de la población de responder. Los resultados incorporaron un método para manejar los datos faltantes mediante imputación múltiple. Por lo tanto, los 40 pacientes inscritos contribuyeron al análisis.

Proporción marginal (expresada como porcentaje) de participantes que permanecen libres de transfusiones

Proporción marginal (expresada como porcentaje) de participantes que no requirieron transfusiones entre el día 14 y el día 168.

Requerir transfusiones de glóbulos rojos se refiere a cualquier paciente que recibe transfusiones o cumple con los criterios definidos en el protocolo (nivel de hemoglobina de ≤9 g/dl (≤8 g/dl para la población china) con signos o síntomas de gravedad suficiente para justificar una transfusión o hemoglobina de ≤7 g/dL (≤6 g/dL para la población china), independientemente de la presencia de signos y/o síntomas clínicos). El término "proporción marginal" puede interpretarse como la probabilidad promedio de la población de responder.

El IC del 95% se obtuvo mediante el método bootstrap.

Cambio con respecto al valor inicial en los niveles de hemoglobina en el período de tratamiento principal

Cambio desde el valor inicial en los niveles de hemoglobina como media de visitas entre el día 126 y el día 168.

Para factorizar el efecto de las transfusiones en este análisis, si un paciente recibió una transfusión durante el período de tratamiento principal, se excluyeron los valores de hemoglobina (Hb) durante los 30 días posteriores a la transfusión y se imputaron los datos de Hb.

El cambio desde el inicio se analizó utilizando un modelo mixto de medidas repetidas que incluía la edad (variable indicadora de edad ≥ 45 años), sexo, antecedentes de transfusión (sí/no) antes del tratamiento del estudio, visita y hemoglobina inicial como efectos fijos y el interacción entre la visita y los niveles iniciales de hemoglobina.

Tasa clínica anualizada de BTH ajustada en el período de tratamiento principal

La tasa anualizada ajustada de eventos de hemólisis clínica irruptiva (BTH) se lleva a cabo utilizando el método de Wilson. El avance se define clínicamente si hay una disminución de los niveles de hemoglobina igual o superior a 2 g/dL (en comparación con la última evaluación, o dentro de los 15 días) o si los pacientes presentan signos o síntomas de hemoglobinuria macroscópica, crisis dolorosa, disfagia. o cualquier otro signo y síntoma clínico significativo relacionado con la HPN, en presencia de evidencia de laboratorio de hemólisis intravascular.

Cambio desde el inicio en la puntuación de fatiga FACIT

Cambio desde el inicio en las puntuaciones de FACIT-Fatiga como media de visitas entre el día 126 y el día 168. El FACIT-Fatigue es un cuestionario de 13 ítems respaldado por su validez y confiabilidad en la HPN que evalúa la fatiga autoinformada por el paciente y su impacto en las actividades y funciones diarias. Todas las escalas FACIT se puntúan para que una puntuación alta sea mejor. Como cada uno de los 13 ítems de la escala FACIT-F varía de 0 a 4, el rango de puntuaciones posibles es de 0 a 52, siendo 0 la peor puntuación posible y 52 la mejor.

El cambio desde el inicio se analizó utilizando un modelo mixto de medidas repetidas (MMRM) que incluye edad (variable indicadora de edad ≥ 45 años), sexo, antecedentes de transfusión (sí/no) antes del tratamiento del estudio, visita, puntuación FACIT-Fatiga inicial. como efectos fijos y visita*puntuación FACIT-Fatiga inicial como interacción.

Tasa anualizada ajustada de eventos vasculares adversos mayores en el período de tratamiento principal

La tasa anual ajustada se realiza mediante el método de Wilson. Un MAVE se define como: oclusión vascular periférica aguda, amputación (no traumática; no diabética), oclusión arterial cerebral/accidente cerebrovascular, oclusión venosa cerebral, trombosis dérmica, gangrena (no traumática; no diabética), trombosis hepática/vena porta (Budd -Síndrome de Chiari), trombosis o infarto arterial mesentérico/visceral, trombosis o infarto de la vena mesentérica/visceral, infarto de miocardio, embolia pulmonar, trombosis arterial renal, trombosis de la vena renal, tromboflebitis/trombosis venosa profunda, ataque isquémico transitorio, angina inestable u otros .

Porcentaje de pacientes que cumplen los criterios de respuesta hematológica independientemente de las transfusiones de glóbulos rojos

Los pacientes con respuesta hematológica son aquellos con un aumento de Hb desde el valor inicial ≥ 2 g/dL independientemente de las transfusiones de glóbulos rojos (RBC) y los pacientes que alcanzan Hb ≥ 12 g/dL independientemente de las transfusiones de RBC.

Proporción marginal (expresada como porcentaje) de pacientes que no reciben ni requieren transfusiones de glóbulos rojos

Requerir transfusiones de glóbulos rojos (RBC) se refiere a cualquier paciente que recibe transfusiones o cumple con los criterios definidos por el protocolo (nivel de hemoglobina ≤9 g/dL (≤8 g/dL para la población china) con signos o síntomas de gravedad suficiente para justificar una transfusión. o Hemoglobina de ≤7 g/dL (≤6 g/dL para la población china), independientemente de la presencia de signos y/o síntomas clínicos).

Cambio desde el inicio en los niveles de hemoglobina

Cambio desde el valor inicial en hemoglobina en el día de visita 336

Cambio desde el valor inicial en LDH en el día de visita 336

Cambio desde el valor inicial en lactato deshidrogenasa (LDH) en el día de visita 336

Tasa clínica anualizada de BTH ajustada después del inicio del tratamiento con LNP023

La tasa anualizada ajustada de eventos de hemólisis clínica irruptiva (BTH) se lleva a cabo utilizando el método de Wilson. El avance se define clínicamente si hay una disminución de los niveles de hemoglobina igual o superior a 2 g/dL (en comparación con la última evaluación, o dentro de los 15 días) o si los pacientes presentan signos o síntomas de hemoglobinuria macroscópica, crisis dolorosa, disfagia. o cualquier otro signo y síntoma clínico significativo relacionado con la HPN, en presencia de evidencia de laboratorio de hemólisis intravascular.

Cambio desde el valor inicial en el recuento absoluto de reticulocitos el día 336

Cambio desde el valor inicial en el recuento absoluto de reticulocitos en el día 336 de la visita.

Cambio desde el inicio en la puntuación de fatiga FACIT

El FACIT-Fatigue es un cuestionario de 13 ítems respaldado por su validez y confiabilidad en la HPN que evalúa la fatiga autoinformada por el paciente y su impacto en las actividades y funciones diarias. Todas las escalas FACIT se puntúan para que una puntuación alta sea mejor. Como cada uno de los 13 ítems de la escala FACIT-F varía de 0 a 4, el rango de puntuaciones posibles es de 0 a 52, siendo 0 la peor puntuación posible y 52 la mejor.

Tasa anualizada ajustada de eventos adversos vasculares mayores después del inicio del tratamiento con LNP023

La tasa anual ajustada se realiza mediante el método de Wilson. Un evento vascular adverso mayor (MAVE) se define como: oclusión vascular periférica aguda, amputación (no traumática; no diabética), oclusión arterial cerebral/accidente cerebrovascular, oclusión venosa cerebral, trombosis dérmica, gangrena (no traumática; no diabética), enfermedad hepática. /trombosis de la vena porta (síndrome de Budd-Chiari), arterial mesentérica/visceral, trombosis o infarto, trombosis o infarto de la vena mesentérica/visceral, infarto de miocardio, embolia pulmonar, trombosis arterial renal, trombosis de la vena renal, tromboflebitis/trombosis venosa profunda, isquémica transitoria ataque, angina inestable u otros