Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von zweimal täglich oralem Iptacopan (LNP023) bei erwachsenen PNH-Patienten, die gegenüber einer Komplement-Inhibitor-Therapie unvorbereitet sind (APPOINT-PNH)

Experimental: LNP023

Die Teilnehmer erhalten LNP023 in einer Dosis von 200 mg oral zweimal täglich

Arzneimittel: Iptacopan (LNP023)

Oral eingenommen b.i.d. Gelieferte Dosierung: 200 mg Dosierungsform: Hartgelatinekapsel Verabreichungsweg: oral

Andere Namen:

• Iptacopan

Grenzanteil (ausgedrückt als Prozentsatz) der Teilnehmer mit einem anhaltenden Anstieg des Hämoglobinspiegels gegenüber dem Ausgangswert von ≥ 2 g/dl ohne Transfusionen roter Blutkörperchen

Ein anhaltender Anstieg des Hämoglobinspiegels (Responder) ist definiert als ein Anstieg des Hämoglobinspiegels um ≥ 2 g/dl gegenüber dem Ausgangswert bei drei von vier Messungen zwischen Tag 126 und 168 der Kernbehandlungsperiode, ohne dass Transfusionen roter Blutkörperchen (RBC) erforderlich sind zwischen Tag 14 und Tag 168. Die Notwendigkeit von Erythrozytentransfusionen bezieht sich auf jeden Patienten, der Transfusionen erhält oder die im Protokoll definierten Kriterien erfüllt (Hämoglobinspiegel von ≤9 g/dl (≤8 g/dl für die chinesische Bevölkerung) mit Anzeichen und/oder Symptomen, die ausreichend schwerwiegend sind, um eine Transfusion zu rechtfertigen, oder Hämoglobinwert von ≤7 g/dl (≤6 g/dl für die chinesische Bevölkerung), unabhängig vom Vorliegen klinischer Anzeichen und/oder Symptome).

Der Begriff „marginaler Anteil“ kann als die durchschnittliche Wahrscheinlichkeit der Bevölkerung interpretiert werden, ein Responder zu sein. Die Ergebnisse beinhalteten eine Methode zur Behandlung fehlender Daten mithilfe mehrerer Imputationen. Daher trugen alle 40 eingeschlossenen Patienten zur Primäranalyse bei.

Prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in LDH

Prozentuale Veränderung der Laktatdehydrogenase (LDH)-Werte gegenüber dem Ausgangswert als Mittelwert der Besuche zwischen Tag 126 und Tag 168.

Die prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert wurde mithilfe eines gemischten Modells für wiederholte Messungen (MMRM) analysiert, das Alter (Indikatorvariable für Alter ≥ 45 Jahre), Geschlecht, Transfusionsgeschichte (ja/nein) vor der Studienbehandlung, Besuch und LDH-Ausgangswert als festgelegt umfasst Effekte und Visit*Baseline-LDH als Interaktion.

Die Ergebnisse beinhalteten eine Methode zur Behandlung fehlender Daten mithilfe mehrerer Imputationen. Daher trugen alle 40 eingeschlossenen Patienten zur Analyse bei.

Änderung der absoluten Retikulozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert

Veränderung der absoluten Retikulozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert als Mittelwert der Besuche zwischen Tag 126 und Tag 168.

Die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert wurde mithilfe eines MMRM analysiert, das Alter (Indikatorvariable für Alter ≥ 45 Jahre), Geschlecht, Transfusionsgeschichte (ja/nein) vor der Studienbehandlung, Besuch, Retikulozytenzahlen zu Studienbeginn als feste Effekte und Retikulozytenzahlen zu Studienbeginn* zu Studienbeginn umfasste als Interaktion.

Grenzanteil (ausgedrückt als Prozentsatz) mit anhaltenden Hämoglobinspiegeln von ≥ 12 g/dl ohne Transfusionen roter Blutkörperchen

Anhaltende Hämoglobinwerte (Responder) sind definiert als Hämoglobinwerte ≥ 12 g/dl bei drei von vier Messungen zwischen Tag 126 und 168 des Kernbehandlungszeitraums, ohne dass zwischen Tag 14 und Tag 168 Transfusionen roter Blutkörperchen (RBC) erforderlich sind. Die Notwendigkeit von Erythrozytentransfusionen bezieht sich auf jeden Patienten, der Transfusionen erhält oder die im Protokoll definierten Kriterien erfüllt (Hämoglobinspiegel von ≤9 g/dl (≤8 g/dl für die chinesische Bevölkerung) mit Anzeichen und/oder Symptomen, die ausreichend schwerwiegend sind, um eine Transfusion zu rechtfertigen, oder Hämoglobinwert von ≤7 g/dl (≤6 g/dl für die chinesische Bevölkerung), unabhängig vom Vorliegen klinischer Anzeichen und/oder Symptome).

Der Begriff „marginaler Anteil“ kann als die durchschnittliche Wahrscheinlichkeit der Bevölkerung interpretiert werden, ein Responder zu sein. Die Ergebnisse beinhalteten eine Methode zur Behandlung fehlender Daten mithilfe mehrerer Imputationen. Daher trugen alle 40 eingeschlossenen Patienten zur Analyse bei.

Grenzanteil (ausgedrückt als Prozentsatz) der Teilnehmer, die frei von Transfusionen bleiben

Geringfügiger Anteil (ausgedrückt als Prozentsatz) der Teilnehmer, die zwischen Tag 14 und Tag 168 keine Transfusionen benötigten.

Die Notwendigkeit von Erythrozytentransfusionen bezieht sich auf jeden Patienten, der Transfusionen erhält oder die im Protokoll definierten Kriterien erfüllt (Hämoglobinspiegel von ≤9 g/dl (≤8 g/dl für die chinesische Bevölkerung) mit Anzeichen und/oder Symptomen, die ausreichend schwerwiegend sind, um eine Transfusion zu rechtfertigen, oder Hämoglobinwert von ≤7 g/dl (≤6 g/dl für die chinesische Bevölkerung), unabhängig vom Vorliegen klinischer Anzeichen und/oder Symptome). Der Begriff „marginaler Anteil“ kann als die durchschnittliche Wahrscheinlichkeit der Bevölkerung interpretiert werden, ein Responder zu sein.

Das 95 %-KI wurde mithilfe der Bootstrap-Methode ermittelt

Änderung des Hämoglobinspiegels gegenüber dem Ausgangswert im Kernbehandlungszeitraum

Veränderung des Hämoglobinspiegels gegenüber dem Ausgangswert als Mittelwert der Besuche zwischen Tag 126 und Tag 168.

Um die Auswirkung von Transfusionen in dieser Analyse herauszurechnen, wurden die Hämoglobinwerte (Hb) während der 30 Tage nach der Transfusion ausgeschlossen und die Hb-Daten imputiert, wenn ein Patient während der Kernbehandlungsperiode eine Transfusion erhielt.

Die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert wurde mithilfe eines gemischten Modells wiederholter Messungen analysiert, das Alter (Indikatorvariable für Alter ≥ 45 Jahre), Geschlecht, Transfusionsgeschichte (ja/nein) vor der Studienbehandlung, Besuch und Hämoglobin zu Studienbeginn als feste Effekte und die umfasste Wechselwirkung zwischen Besuchs- und Ausgangs-Hämoglobinspiegeln.

Angepasste jährliche klinische BTH-Rate im Kernbehandlungszeitraum

Die angepasste jährliche Rate klinischer Durchbruchhämolyseereignisse (BTH) wird mithilfe der Wilson-Methode ermittelt. Der Durchbruch wird als klinisch definiert, wenn entweder ein Abfall des Hämoglobinspiegels von mindestens 2 g/dl (im Vergleich zur letzten Beurteilung oder innerhalb von 15 Tagen) auftritt oder wenn die Patienten Anzeichen oder Symptome einer schweren Hämoglobinurie, einer schmerzhaften Krise oder einer Dysphagie aufweisen oder andere signifikante klinische PNH-bezogene Anzeichen und Symptome, sofern im Labor Hinweise auf eine intravaskuläre Hämolyse vorliegen.

Änderung des FACIT-Fatigue-Scores gegenüber dem Ausgangswert

Veränderung der FACIT-Fatigue-Scores gegenüber dem Ausgangswert als Mittelwert der Besuche zwischen Tag 126 und Tag 168. Der FACIT-Fatigue ist ein 13-Punkte-Fragebogen mit Unterstützung für seine Validität und Zuverlässigkeit bei PNH, der die vom Patienten selbst berichtete Fatigue und ihre Auswirkungen auf tägliche Aktivitäten und Funktionen bewertet. Alle FACIT-Skalen werden so bewertet, dass eine hohe Punktzahl besser ist. Da jedes der 13 Elemente der FACIT-F-Skala zwischen 0 und 4 liegt, liegt der Bereich der möglichen Bewertungen zwischen 0 und 52, wobei 0 die schlechteste und 52 die beste mögliche Bewertung ist.

Die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert wurde mithilfe eines gemischten Modells wiederholter Messungen (MMRM) analysiert, das Alter (Indikatorvariable für Alter ≥ 45 Jahre), Geschlecht, Transfusionsgeschichte (ja/nein) vor der Studienbehandlung, Besuch und FACIT-Fatigue-Score zu Studienbeginn umfasste als feste Effekte und Visit*Baseline-FACIT-Fatigue-Score als Interaktion.

Bereinigte jährliche Rate schwerwiegender unerwünschter vaskulärer Ereignisse im Kernbehandlungszeitraum

Die bereinigte Jahresrate wird nach der Wilson-Methode ermittelt. Ein MAVE ist definiert als: akuter peripherer Gefäßverschluss, Amputation (nicht traumatisch; nicht diabetisch), zerebraler Arterienverschluss/zerebrovaskulärer Unfall, zerebraler Venenverschluss, Hautthrombose, Gangrän (nicht traumatisch; nicht diabetisch), Leber-/Pfortaderthrombose (Budd -Chiari-Syndrom), mesenteriale/viszerale Arterie, Thrombose oder Infarkt, mesenteriale/viszerale Venenthrombose oder Infarkt, Myokardinfarkt, Lungenembolie, Nierenarterienthrombose, Nierenvenenthrombose, Thrombophlebitis/tiefe Venenthrombose, transitorische ischämische Attacke, instabile Angina pectoris oder andere .

Prozentsatz der Patienten, die unabhängig von Erythrozytentransfusionen die Kriterien für das hämatologische Ansprechen erfüllen

Bei Patienten mit hämatologischem Ansprechen handelt es sich um Patienten mit einem Hb-Anstieg gegenüber dem Ausgangswert um ≥ 2 g/dl, unabhängig von Erythrozytentransfusionen, und um Patienten, die unabhängig von Erythrozytentransfusionen einen Hb-Wert von ≥ 12 g/dl erreichen.

Grenzanteil (ausgedrückt als Prozentsatz) der Patienten, die keine Erythrozytentransfusionen erhalten und nicht benötigen

Die Notwendigkeit von Transfusionen roter Blutkörperchen (RBC) bezieht sich auf jeden Patienten, der Transfusionen erhält oder die im Protokoll definierten Kriterien erfüllt (Hämoglobinspiegel von ≤9 g/dl (≤8 g/dl für die chinesische Bevölkerung) mit Anzeichen und/oder Symptomen von ausreichender Schwere, die eine Transfusion rechtfertigen oder Hämoglobin von ≤7 g/dl (≤6 g/dl für die chinesische Bevölkerung), unabhängig vom Vorliegen klinischer Anzeichen und/oder Symptome).

Änderung des Hämoglobinspiegels gegenüber dem Ausgangswert

Änderung des Hämoglobins gegenüber dem Ausgangswert am Besuchstag 336

Änderung des LDH gegenüber dem Ausgangswert am Besuchstag 336

Änderung der Laktatdehydrogenase (LDH) gegenüber dem Ausgangswert am Besuchstag 336

Angepasste jährliche klinische BTH-Rate nach Beginn der LNP023-Behandlung

Die angepasste jährliche Rate klinischer Durchbruchhämolyseereignisse (BTH) wird mithilfe der Wilson-Methode ermittelt. Der Durchbruch wird als klinisch definiert, wenn entweder ein Abfall des Hämoglobinspiegels von mindestens 2 g/dl (im Vergleich zur letzten Beurteilung oder innerhalb von 15 Tagen) auftritt oder wenn die Patienten Anzeichen oder Symptome einer schweren Hämoglobinurie, einer schmerzhaften Krise oder einer Dysphagie aufweisen oder andere signifikante klinische PNH-bezogene Anzeichen und Symptome, sofern im Labor Hinweise auf eine intravaskuläre Hämolyse vorliegen.

Änderung der absoluten Retikulozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert am Tag 336

Veränderung der absoluten Retikulozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert am Besuchstag 336.

Änderung des FACIT-Fatigue-Scores gegenüber dem Ausgangswert

Der FACIT-Fatigue ist ein 13-Punkte-Fragebogen mit Unterstützung für seine Validität und Zuverlässigkeit bei PNH, der die vom Patienten selbst berichtete Fatigue und ihre Auswirkungen auf tägliche Aktivitäten und Funktionen bewertet. Alle FACIT-Skalen werden so bewertet, dass eine hohe Punktzahl besser ist. Da jedes der 13 Elemente der FACIT-F-Skala zwischen 0 und 4 liegt, liegt der Bereich der möglichen Bewertungen zwischen 0 und 52, wobei 0 die schlechteste und 52 die beste mögliche Bewertung ist.

Angepasste jährliche Rate schwerwiegender unerwünschter vaskulärer Ereignisse nach Beginn der LNP023-Behandlung

Die bereinigte Jahresrate wird nach der Wilson-Methode ermittelt. Ein schwerwiegendes unerwünschtes vaskuläres Ereignis (MAVE) ist definiert als: akuter peripherer Gefäßverschluss, Amputation (nicht traumatisch; nicht diabetisch), zerebraler Arterienverschluss/zerebrovaskulärer Unfall, zerebraler Venenverschluss, Hautthrombose, Gangrän (nicht traumatisch; nicht diabetisch), hepatisch /Pfortaderthrombose (Budd-Chiari-Syndrom), mesenteriale/viszerale Arterienthrombose oder Infarkt, mesenteriale/viszerale Venenthrombose oder Infarkt, Myokardinfarkt, Lungenembolie, Nierenarterienthrombose, Nierenvenenthrombose, Thrombophlebitis/tiefe Venenthrombose, vorübergehende ischämische Erkrankung Anfall, instabile Angina pectoris oder andere