Studio sull'efficacia e la sicurezza dell'iptacopan orale due volte al giorno (LNP023) in pazienti adulti affetti da EPN che sono naive alla terapia con inibitori del complemento (APPOINT-PNH)

Sperimentale: LNP023

I partecipanti ricevono LNP023 alla dose di 200 mg per via orale due volte al giorno

Droga: Iptacopan (LNP023)

Preso oralmente b.i.d. Dosaggio fornito: 200 mg Forma di dosaggio: capsula di gelatina dura Via di somministrazione: orale

Altri nomi:

• Iptacopan

Proporzione marginale (espressa come percentuale) di partecipanti con aumento sostenuto dei livelli di emoglobina rispetto al basale di ≥ 2 g/dl in assenza di trasfusioni di globuli rossi

L'aumento sostenuto dei livelli di emoglobina (responder) è definito come un aumento rispetto al basale dei livelli di emoglobina di ≥ 2 g/dl in tre misurazioni su quattro tra i giorni 126 e 168 del periodo di trattamento principale, senza richiedere trasfusioni di globuli rossi (RBC) tra il giorno 14 e il giorno 168. La necessità di trasfusioni di globuli rossi si riferisce a qualsiasi paziente che riceve trasfusioni o che soddisfa i criteri definiti dal protocollo (livello di emoglobina ≤9 g/dl (≤8 g/dl per la popolazione cinese) con segni e/o sintomi di gravità sufficiente da giustificare una trasfusione o emoglobina ≤7 g/dL (≤6 g/dL per la popolazione cinese), indipendentemente dalla presenza di segni e/o sintomi clinici).

Il termine “proporzione marginale” può essere interpretato come la probabilità media della popolazione di rispondere. I risultati incorporavano un metodo per gestire i dati mancanti utilizzando l'imputazione multipla. Pertanto, tutti i 40 pazienti arruolati hanno contribuito all’analisi primaria.

Variazione percentuale rispetto al basale in LDH

Variazione percentuale rispetto al basale dei livelli di lattato deidrogenasi (LDH) come media delle visite tra il giorno 126 e il giorno 168.

La variazione percentuale rispetto al basale è stata analizzata utilizzando un modello misto per misure ripetute (MMRM) che include età (variabile indicatore di età ≥ 45 anni), sesso, storia di trasfusioni (sì/no) prima del trattamento in studio, visita, LDH al basale come fisso effetti e visita*LDH basale come interazione.

I risultati incorporavano un metodo per gestire i dati mancanti utilizzando l'imputazione multipla. Pertanto, tutti i 40 pazienti arruolati hanno contribuito all’analisi.

Variazione rispetto al basale nella conta assoluta dei reticolociti

Variazione rispetto al basale della conta assoluta dei reticolociti come media delle visite tra il giorno 126 e il giorno 168.

La variazione rispetto al basale è stata analizzata utilizzando un MMRM che include età (variabile indicatore età ≥ 45 anni), sesso, storia di trasfusioni (sì/no) prima del trattamento in studio, visita, conta dei reticolociti al basale come effetti fissi e visita*conta dei reticolociti al basale come interazione.

Proporzione marginale (espressa come percentuale) con livelli di emoglobina sostenuti ≥ 12 g/dl in assenza di trasfusioni di globuli rossi

I livelli di emoglobina sostenuti (responder) sono definiti come livelli di emoglobina ≥ 12 g/dl in tre misurazioni su quattro tra il giorno 126 e il giorno 168 del periodo di trattamento principale, senza richiedere trasfusioni di globuli rossi (RBC) tra il giorno 14 e il giorno 168. La necessità di trasfusioni di globuli rossi si riferisce a qualsiasi paziente che riceve trasfusioni o che soddisfa i criteri definiti dal protocollo (livello di emoglobina ≤9 g/dl (≤8 g/dl per la popolazione cinese) con segni e/o sintomi di gravità sufficiente da giustificare una trasfusione o emoglobina ≤7 g/dL (≤6 g/dL per la popolazione cinese), indipendentemente dalla presenza di segni e/o sintomi clinici).

Il termine “proporzione marginale” può essere interpretato come la probabilità media della popolazione di rispondere. I risultati incorporavano un metodo per gestire i dati mancanti utilizzando l'imputazione multipla. Pertanto, tutti i 40 pazienti arruolati hanno contribuito all’analisi.

Proporzione marginale (espressa in percentuale) dei partecipanti che rimangono liberi da trasfusioni

Proporzione marginale (espressa come percentuale) di partecipanti che non hanno avuto bisogno di trasfusioni tra il giorno 14 e il giorno 168.

La necessità di trasfusioni di globuli rossi si riferisce a qualsiasi paziente che riceve trasfusioni o che soddisfa i criteri definiti dal protocollo (livello di emoglobina ≤9 g/dl (≤8 g/dl per la popolazione cinese) con segni e/o sintomi di gravità sufficiente da giustificare una trasfusione o emoglobina ≤7 g/dL (≤6 g/dL per la popolazione cinese), indipendentemente dalla presenza di segni e/o sintomi clinici). Il termine “proporzione marginale” può essere interpretato come la probabilità media della popolazione di rispondere.

L'IC al 95% è stato ottenuto utilizzando il metodo bootstrap

Variazione rispetto al basale dei livelli di emoglobina nel periodo di trattamento principale

Variazione rispetto al basale dei livelli di emoglobina come media delle visite tra il giorno 126 e il giorno 168.

Per escludere l'effetto delle trasfusioni in questa analisi, se un paziente ha ricevuto una trasfusione durante il periodo di trattamento principale, sono stati esclusi i valori di emoglobina (Hb) nei 30 giorni successivi alla trasfusione e sono stati imputati i dati relativi all'Hb.

La variazione rispetto al basale è stata analizzata utilizzando un modello misto di misure ripetute che includeva età (variabile indicatore età ≥ 45 anni), sesso, storia di trasfusioni (sì/no) prima del trattamento in studio, visita ed emoglobina al basale come effetti fissi e il valore interazione tra visita e livelli di emoglobina basale.

Tasso clinico annualizzato aggiustato di BTH nel periodo di trattamento principale

Il tasso annualizzato aggiustato degli eventi di emolisi clinica rivoluzionaria (BTH) viene calcolato utilizzando il metodo Wilson. Il breakout è definito clinico se si verifica una diminuzione dei livelli di emoglobina pari o superiore a 2 g/dl (rispetto all'ultima valutazione o entro 15 giorni) o se i pazienti presentano segni o sintomi di emoglobinuria macroscopica, crisi dolorose, disfagia o qualsiasi altro segno e sintomo clinico significativo correlato alla EPN, in presenza di evidenza di laboratorio di emolisi intravascolare.

Variazione rispetto al basale del punteggio FACIT-Fatica

Variazione rispetto al basale dei punteggi FACIT-Fatica come media delle visite tra il giorno 126 e il giorno 168. Il FACIT-Fatigue è un questionario composto da 13 voci che ne conferma la validità e l'affidabilità nella EPN e che valuta l'affaticamento auto-riferito dal paziente e il suo impatto sulle attività e funzioni quotidiane. Tutte le scale FACIT vengono valutate in modo tale che un punteggio elevato sia migliore. Poiché ciascuno dei 13 elementi della scala FACIT-F varia da 0 a 4, l'intervallo dei punteggi possibili è 0-52, dove 0 è il punteggio peggiore possibile e 52 il migliore.

La variazione rispetto al basale è stata analizzata utilizzando un modello misto di misure ripetute (MMRM) che include età (variabile indicatore di età ≥ 45 anni), sesso, storia di trasfusioni (sì/no) prima del trattamento in studio, visita, punteggio FACIT-Fatigue al basale come effetti fissi e visita*punteggio FACIT-Fatica basale come interazione.

Tasso annualizzato aggiustato di eventi vascolari avversi maggiori nel periodo di trattamento principale

Il tasso annuale rettificato viene effettuato utilizzando il metodo Wilson. Un MAVE è definito come: occlusione vascolare periferica acuta, amputazione (non traumatica; non diabetica), occlusione arteriosa cerebrale/accidente cerebrovascolare, occlusione venosa cerebrale, trombosi cutanea, cancrena (non traumatica; non diabetica), trombosi epatica/della vena porta (Budd -Chiari), arteriosa mesenterica/viscerale, trombosi o infarto, trombosi o infarto della vena mesenterica/viscerale, infarto miocardico, embolia polmonare, trombosi arteriosa renale, trombosi della vena renale, tromboflebite/trombosi venosa profonda, attacco ischemico transitorio, angina instabile o altro .

Percentuale di pazienti che soddisfano i criteri di risposta ematologica indipendentemente dalle trasfusioni di globuli rossi

I pazienti con risposta ematologica sono quelli con un aumento dell'Hb rispetto al basale ≥ 2 g/dl indipendentemente dalle trasfusioni di globuli rossi (RBC) e i pazienti che raggiungono Hb ≥ 12 g/dl indipendentemente dalle trasfusioni di globuli rossi.

Proporzione marginale (espressa in percentuale) di pazienti che non ricevono e non necessitano di trasfusioni di globuli rossi

La necessità di trasfusioni di globuli rossi (RBC) si riferisce a qualsiasi paziente che riceve trasfusioni o che soddisfa i criteri definiti dal protocollo (livello di emoglobina ≤9 g/dl (≤8 g/dl per la popolazione cinese) con segni e/o sintomi di gravità sufficiente a giustificare una trasfusione o emoglobina ≤7 g/dL (≤6 g/dL per la popolazione cinese), indipendentemente dalla presenza di segni e/o sintomi clinici).

Variazione rispetto al basale dei livelli di emoglobina

Variazione rispetto al basale dell'emoglobina al giorno della visita 336

Variazione rispetto al basale dell'LDH al giorno della visita 336

Variazione rispetto al basale della lattato deidrogenasi (LDH) al giorno della visita 336

Tasso clinico annualizzato di BTH aggiustato dopo l'inizio del trattamento con LNP023

Il tasso annualizzato aggiustato degli eventi di emolisi clinica rivoluzionaria (BTH) viene calcolato utilizzando il metodo Wilson. Il breakout è definito clinico se si verifica una diminuzione dei livelli di emoglobina pari o superiore a 2 g/dl (rispetto all'ultima valutazione o entro 15 giorni) o se i pazienti presentano segni o sintomi di emoglobinuria macroscopica, crisi dolorose, disfagia o qualsiasi altro segno e sintomo clinico significativo correlato alla EPN, in presenza di evidenza di laboratorio di emolisi intravascolare.

Variazione rispetto al basale della conta assoluta dei reticolociti al giorno 336

Variazione rispetto al basale della conta assoluta dei reticolociti alla visita del giorno 336.

Variazione rispetto al basale del punteggio FACIT-Fatica

Il FACIT-Fatigue è un questionario composto da 13 voci che ne conferma la validità e l'affidabilità nella EPN e che valuta l'affaticamento auto-riferito dal paziente e il suo impatto sulle attività e funzioni quotidiane. Tutte le scale FACIT vengono valutate in modo tale che un punteggio elevato sia migliore. Poiché ciascuno dei 13 elementi della scala FACIT-F varia da 0 a 4, l'intervallo dei punteggi possibili è 0-52, dove 0 è il punteggio peggiore possibile e 52 il migliore.

Tasso annualizzato aggiustato di eventi vascolari avversi maggiori dopo l'inizio del trattamento LNP023

Il tasso annuale rettificato viene effettuato utilizzando il metodo Wilson. Un evento vascolare avverso maggiore (MAVE) è definito come: occlusione vascolare periferica acuta, amputazione (non traumatica; non diabetica), occlusione arteriosa cerebrale/accidente cerebrovascolare, occlusione venosa cerebrale, trombosi cutanea, cancrena (non traumatica; non diabetica), /trombosi della vena porta (sindrome di Budd-Chiari), arteriosa mesenterica/viscerale, trombosi o infarto, trombosi della vena mesenterica/viscerale o infarto, infarto del miocardio, embolia polmonare, trombosi dell'arteria renale, trombosi della vena renale, tromboflebite/trombosi venosa profonda, ischemica transitoria attacco, angina instabile o altro