Onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van tweemaal daags oraal iptacopan (LNP023) bij volwassen PNH-patiënten die naïef zijn om therapie met remmers aan te vullen (APPOINT-PNH)

Experimenteel: LNP023

Deelnemers ontvangen LNP023 in een dosis van 200 mg oraal tweemaal daags

Geneesmiddel: Iptacopan (LNP023)

Oraal ingenomen b.i.d. Geleverde dosering: 200 mg Doseringsvorm: harde gelatinecapsule Toedieningsweg: oraal

Andere namen:

• Iptacopan

Marginaal deel (uitgedrukt als percentage) van deelnemers met een aanhoudende stijging van het hemoglobinegehalte vanaf de uitgangswaarde van ≥ 2 g/dl bij afwezigheid van transfusies met rode bloedcellen

Aanhoudende stijging van de hemoglobinespiegels (responder) wordt gedefinieerd als een stijging ten opzichte van de uitgangswaarde van de hemoglobinespiegels van ≥ 2 g/dl bij drie van de vier metingen tussen dag 126 en 168 van de kernbehandelingsperiode, zonder dat transfusies met rode bloedcellen (RBC) nodig zijn. tussen dag 14 en dag 168. Het vereisen van RBC-transfusies verwijst naar elke patiënt die transfusies ontvangt of voldoet aan de in het protocol gedefinieerde criteria (hemoglobineniveau van ≤9 g/dl (≤8 g/dl voor de Chinese bevolking) met tekenen en/of symptomen die voldoende ernstig zijn om een ​​transfusie te rechtvaardigen, of hemoglobine van ≤7 g/dl (≤6 g/dl voor de Chinese bevolking), ongeacht de aanwezigheid van klinische tekenen en/of symptomen).

De term 'marginale proportie' kan worden geïnterpreteerd als de gemiddelde populatiekans om een ​​responder te zijn. De resultaten omvatten een methode om ontbrekende gegevens te verwerken met behulp van meervoudige imputatie. Daarom hebben alle 40 geïncludeerde patiënten bijgedragen aan de primaire analyse.

Procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in LDH

Percentage verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in lactaatdehydrogenase (LDH)-waarden als gemiddelde van bezoeken tussen dag 126 en dag 168.

De procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde werd geanalyseerd met behulp van een gemengd model voor herhaalde metingen (MMRM), dat leeftijd omvat (indicatorvariabele van leeftijd ≥ 45 jaar), geslacht, transfusiegeschiedenis (ja/nee) vóór de onderzoeksbehandeling, bezoek, LDH bij aanvang als vast effecten en bezoek*baseline LDH als interactie.

De resultaten omvatten een methode om ontbrekende gegevens te verwerken met behulp van meervoudige imputatie. Daarom hebben alle 40 deelnemende patiënten bijgedragen aan de analyse.

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in het absolute aantal reticulocyten

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in het absolute aantal reticulocyten als gemiddelde van de bezoeken tussen dag 126 en dag 168.

De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde werd geanalyseerd met behulp van een MMRM die leeftijd (indicatorvariabele van leeftijd ≥ 45 jaar), geslacht, transfusiegeschiedenis (ja/nee) voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling, bezoek, reticulocytenaantallen bij aanvang als vaste effecten en bezoek*reticulocytenaantallen bij aanvang omvat. als interactie.

Marginaal aandeel (uitgedrukt als percentage) met aanhoudende hemoglobinewaarden van ≥ 12 g/dl zonder transfusies van rode bloedcellen

Aanhoudende hemoglobinewaarden (responder) worden gedefinieerd als hemoglobinewaarden ≥ 12 g/dl bij drie van de vier metingen tussen dag 126 en 168 van de kernbehandelingsperiode, zonder dat transfusies van rode bloedcellen (RBC) tussen dag 14 en dag 168 nodig zijn. Het vereisen van RBC-transfusies verwijst naar elke patiënt die transfusies ontvangt of voldoet aan de in het protocol gedefinieerde criteria (hemoglobineniveau van ≤9 g/dl (≤8 g/dl voor de Chinese bevolking) met tekenen en/of symptomen die voldoende ernstig zijn om een ​​transfusie te rechtvaardigen, of hemoglobine van ≤7 g/dl (≤6 g/dl voor de Chinese bevolking), ongeacht de aanwezigheid van klinische tekenen en/of symptomen).

De term 'marginale proportie' kan worden geïnterpreteerd als de gemiddelde populatiekans om een ​​responder te zijn. De resultaten omvatten een methode om ontbrekende gegevens te verwerken met behulp van meervoudige imputatie. Daarom hebben alle 40 deelnemende patiënten bijgedragen aan de analyse.

Marginaal aandeel (uitgedrukt als percentage) van de deelnemers die vrij blijven van transfusies

Marginaal aandeel (uitgedrukt als percentage) van de deelnemers die tussen dag 14 en dag 168 geen transfusies nodig hadden.

Het vereisen van RBC-transfusies verwijst naar elke patiënt die transfusies ontvangt of voldoet aan de in het protocol gedefinieerde criteria (hemoglobineniveau van ≤9 g/dl (≤8 g/dl voor de Chinese bevolking) met tekenen en/of symptomen die voldoende ernstig zijn om een ​​transfusie te rechtvaardigen, of hemoglobine van ≤7 g/dl (≤6 g/dl voor de Chinese bevolking), ongeacht de aanwezigheid van klinische tekenen en/of symptomen). De term 'marginale proportie' kan worden geïnterpreteerd als de gemiddelde populatiekans om een ​​responder te zijn.

Het 95% BI werd verkregen met behulp van de bootstrap-methode

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in hemoglobinewaarden tijdens de kernbehandelingsperiode

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in hemoglobinewaarden als gemiddelde van bezoeken tussen dag 126 en dag 168.

Om het effect van transfusies in deze analyse mee te nemen, werden, als een patiënt tijdens de kernbehandelingsperiode een transfusie had gehad, de hemoglobine (Hb)-waarden gedurende 30 dagen na de transfusie uitgesloten en werden Hb-gegevens geïmputeerd.

De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde werd geanalyseerd met behulp van een gemengd model van herhaalde metingen, waaronder leeftijd (indicatorvariabele van leeftijd ≥ 45 jaar), geslacht, transfusiegeschiedenis (ja/nee) voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling, bezoek en hemoglobine bij aanvang als vaste effecten en de interactie tussen bezoek en baseline-hemoglobineniveaus.

Aangepast klinisch BTH-percentage op jaarbasis in de kernbehandelingsperiode

Het aangepaste jaarlijkse aantal klinische doorbraakhemolyse (BTH)-voorvallen wordt uitgevoerd met behulp van de Wilson-methode. De doorbraak wordt klinisch gedefinieerd als er sprake is van een daling van het hemoglobinegehalte gelijk aan of meer dan 2 g/dl (vergeleken met de laatste beoordeling, of binnen 15 dagen) of als patiënten tekenen of symptomen vertonen van grove hemoglobinurie, pijnlijke crisis, dysfagie. of andere significante klinische PNH-gerelateerde tekenen en symptomen, in aanwezigheid van laboratoriumbewijs van intravasculaire hemolyse.

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de FACIT-vermoeidheidsscore

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in FACIT-vermoeidheidsscores als gemiddelde van bezoeken tussen dag 126 en dag 168. De FACIT-Fatigue is een vragenlijst met 13 items die de validiteit en betrouwbaarheid ervan bij PNH ondersteunt en die de zelfgerapporteerde vermoeidheid van de patiënt en de impact ervan op de dagelijkse activiteiten en het functioneren beoordeelt. Alle FACIT-schalen worden zo gescoord dat een hoge score beter is. Omdat elk van de 13 items van de FACIT-F-schaal varieert van 0-4, is het bereik van mogelijke scores 0-52, waarbij 0 de slechtst mogelijke score is en 52 de beste.

De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde werd geanalyseerd met behulp van een Mixed Model of Repeated Measures (MMRM) dat leeftijd omvat (indicatorvariabele van leeftijd ≥ 45 jaar), geslacht, geschiedenis van transfusie (ja/nee) voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling, bezoek, FACIT-vermoeidheidsscore op baseline als vaste effecten en bezoek*baseline FACIT-vermoeidheidsscore als interactie.

Aangepast aantal ernstige bijwerkingen op jaarbasis tijdens de kernbehandelingsperiode

Het aangepaste jaarlijkse tarief wordt uitgevoerd volgens de Wilson-methode. Een MAVE wordt gedefinieerd als: acute perifere vasculaire occlusie, amputatie (niet-traumatisch; niet-diabetisch), cerebrale arteriële occlusie/cerebrovasculair accident, cerebrale veneuze occlusie, dermale trombose, gangreen (niet-traumatisch; niet-diabetisch), hepatische/poortadertrombose (Budd -Chiari-syndroom), mesenteriale/viscerale arteriële trombose of infarct, mesenteriale/viscerale veneuze trombose of infarct, myocardinfarct, longembolie, renale arteriële trombose, renale veneuze trombose, tromboflebitis/diepe veneuze trombose, voorbijgaande ischemische aanval, onstabiele angina of andere .

Percentage patiënten dat voldoet aan de hematologische responscriteria, ongeacht RBC-transfusies

Patiënten met een hematologische respons zijn patiënten met een Hb-stijging ten opzichte van de uitgangswaarde van ≥ 2 g/dl, ongeacht transfusies van rode bloedcellen (RBC), en patiënten die Hb ≥ 12 g/dl bereiken, ongeacht RBC-transfusies.

Marginaal aandeel (uitgedrukt als percentage) van patiënten die geen RBC-transfusies ontvangen of nodig hebben

Het vereisen van rode bloedcellen (RBC)-transfusies verwijst naar elke patiënt die transfusies ontvangt of voldoet aan de in het protocol gedefinieerde criteria (hemoglobineniveau van ≤9 g/dl (≤8 g/dl voor de Chinese bevolking) met tekenen en/of symptomen die voldoende ernstig zijn om een ​​transfusie te rechtvaardigen. of hemoglobine van ≤7 g/dl (≤6 g/dl voor de Chinese bevolking), ongeacht de aanwezigheid van klinische tekenen en/of symptomen).

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in hemoglobineniveaus

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in hemoglobine op bezoekdag 336

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in LDH op bezoekdag 336

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in lactaatdehydrogenase (LDH) op bezoekdag 336

Aangepast klinisch BTH-percentage op jaarbasis na de start van de LNP023-behandeling

Het aangepaste jaarlijkse aantal klinische doorbraakhemolyse (BTH)-voorvallen wordt uitgevoerd met behulp van de Wilson-methode. De doorbraak wordt klinisch gedefinieerd als er sprake is van een daling van het hemoglobinegehalte gelijk aan of meer dan 2 g/dl (vergeleken met de laatste beoordeling, of binnen 15 dagen) of als patiënten tekenen of symptomen vertonen van grove hemoglobinurie, pijnlijke crisis, dysfagie. of andere significante klinische PNH-gerelateerde tekenen en symptomen, in aanwezigheid van laboratoriumbewijs van intravasculaire hemolyse.

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in het absolute aantal reticulocyten op dag 336

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in het absolute aantal reticulocyten op bezoekdag 336.

Verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de FACIT-vermoeidheidsscore

De FACIT-Fatigue is een vragenlijst met 13 items die de validiteit en betrouwbaarheid ervan bij PNH ondersteunt en die de zelfgerapporteerde vermoeidheid van de patiënt en de impact ervan op de dagelijkse activiteiten en het functioneren beoordeelt. Alle FACIT-schalen worden zo gescoord dat een hoge score beter is. Omdat elk van de 13 items van de FACIT-F-schaal varieert van 0-4, is het bereik van mogelijke scores 0-52, waarbij 0 de slechtst mogelijke score is en 52 de beste.

Aangepast jaarlijks aantal ernstige nadelige vasculaire voorvallen na de start van de LNP023-behandeling

Het aangepaste jaarlijkse tarief wordt uitgevoerd volgens de Wilson-methode. Een Major Adverse Vascular Events (MAVE) wordt gedefinieerd als: acute perifere vasculaire occlusie, amputatie (niet-traumatisch; niet-diabetisch), cerebrale arteriële occlusie/cerebrovasculair accident, cerebrale veneuze occlusie, dermale trombose, gangreen (niet-traumatisch; niet-diabetisch), hepatische /poortveneuze trombose (Budd-Chiari-syndroom), mesenteriale/viscerale arteriële trombose of infarct, mesenteriale/viscerale veneuze trombose of infarct, myocardinfarct, longembolie, renale arteriële trombose, renale veneuze trombose, tromboflebitis/diepe veneuze trombose, voorbijgaande ischemische toestand aanval, onstabiele angina pectoris of iets anders