Undersøgelse af effektivitet og sikkerhed af to gange dagligt oralt Iptacopan (LNP023) hos voksne PNH-patienter, der er naive til at supplere inhibitorterapi (APPOINT-PNH)

Eksperimentel: LNP023

Deltagerne modtager LNP023 i en dosis på 200 mg oralt b.i.d

Medicin: Iptacopan (LNP023)

Tages oralt b.i.d. Medfølgende dosis: 200mg Doseringsform: Hård gelatinekapsel Indgivelsesvej: oral

Andre navne:

• Iptacopan

Marginal andel (udtrykt som procent) af deltagere med vedvarende stigning i hæmoglobinniveauer fra baseline på ≥ 2 g/dL i fravær af transfusioner af røde blodlegemer

Vedvarende stigning i hæmoglobinniveauer (responder) er defineret som en stigning fra baseline i hæmoglobinniveauer på ≥ 2 g/dL på tre ud af fire målinger mellem dag 126 og 168 i kernebehandlingsperioden uden at kræve transfusion af røde blodlegemer (RBC) mellem dag 14 og dag 168. Kræver RBC-transfusioner henviser til enhver patient, der modtager transfusioner eller opfylder protokoldefinerede kriterier (hæmoglobinniveau på ≤9 g/dL (≤8 g/dL for kinesisk befolkning) med tegn og/eller symptomer af tilstrækkelig sværhedsgrad til at berettige en transfusion eller hæmoglobin på ≤7 g/dL (≤6 g/dL for kinesisk befolkning), uanset tilstedeværelsen af ​​kliniske tegn og/eller symptomer).

Udtrykket "marginal andel" kan fortolkes som den gennemsnitlige sandsynlighed for at være en responder. Resultaterne inkorporerede en metode til at håndtere manglende data ved hjælp af multiple imputation. Derfor bidrog alle 40 tilmeldte patienter til den primære analyse.

Procent ændring fra baseline i LDH

Procentvis ændring fra baseline i lactatdehydrogenase (LDH) niveauer som gennemsnit af besøg mellem dag 126 og dag 168.

Procentvis ændring fra baseline blev analyseret ved hjælp af en blandet model for gentagne mål (MMRM), som inkluderer alder (indikatorvariabel for alder ≥ 45 år), køn, transfusionshistorie (ja/nej) før undersøgelsesbehandling, besøg, baseline LDH som fastsat effekter og besøg*baseline LDH som interaktion.

Resultaterne inkorporerede en metode til at håndtere manglende data ved hjælp af multiple imputation. Derfor bidrog alle 40 tilmeldte patienter til analysen.

Ændring fra baseline i absolut retikulocyttal

Ændring fra baseline i absolut retikulocyttal som gennemsnit af besøg mellem dag 126 og dag 168.

Ændring fra baseline blev analyseret ved hjælp af en MMRM, som inkluderer alder (indikatorvariabel for alder ≥ 45 år), køn, transfusionshistorie (ja/nej) før undersøgelsesbehandling, besøg, baseline retikulocyttal som faste effekter og besøg*baseline retikulocyttal som interaktion.

Marginal andel (udtrykt som procent) med vedvarende hæmoglobinniveauer på ≥ 12 g/dL i fravær af røde blodlegemer

Vedvarende hæmoglobinniveauer (responder) er defineret som hæmoglobinniveauer ≥ 12 g/dL ved tre ud af fire målinger mellem dag 126 og 168 i kernebehandlingsperioden uden at kræve transfusioner af røde blodlegemer (RBC) mellem dag 14 og dag 168. Kræver RBC-transfusioner henviser til enhver patient, der modtager transfusioner eller opfylder protokoldefinerede kriterier (hæmoglobinniveau på ≤9 g/dL (≤8 g/dL for kinesisk befolkning) med tegn og/eller symptomer af tilstrækkelig sværhedsgrad til at berettige en transfusion eller hæmoglobin på ≤7 g/dL (≤6 g/dL for kinesisk befolkning), uanset tilstedeværelsen af ​​kliniske tegn og/eller symptomer).

Udtrykket "marginal andel" kan fortolkes som den gennemsnitlige sandsynlighed for at være en responder. Resultaterne inkorporerede en metode til at håndtere manglende data ved hjælp af multiple imputation. Derfor bidrog alle 40 tilmeldte patienter til analysen.

Marginal andel (udtrykt som procent) af deltagere, der forbliver fri for transfusioner

Marginal andel (udtrykt i procent) af deltagere, der ikke krævede transfusioner mellem dag 14 og dag 168.

Kræver RBC-transfusioner henviser til enhver patient, der modtager transfusioner eller opfylder protokoldefinerede kriterier (hæmoglobinniveau på ≤9 g/dL (≤8 g/dL for kinesisk befolkning) med tegn og/eller symptomer af tilstrækkelig sværhedsgrad til at berettige en transfusion eller hæmoglobin på ≤7 g/dL (≤6 g/dL for kinesisk befolkning), uanset tilstedeværelsen af ​​kliniske tegn og/eller symptomer). Udtrykket "marginal andel" kan fortolkes som den gennemsnitlige sandsynlighed for at være en responder.

95 % CI blev opnået ved hjælp af bootstrap-metoden

Ændring fra baseline i hæmoglobinniveauer i kernebehandlingsperioden

Ændring fra baseline i hæmoglobinniveauer som gennemsnit af besøg mellem dag 126 og dag 168.

For at udtænke effekten af ​​transfusioner i denne analyse, hvis en patient havde en transfusion i kernebehandlingsperioden, blev hæmoglobinværdierne (Hb) i 30 dage efter transfusionen udelukket, og Hb-data blev imputeret.

Ændring fra baseline blev analyseret ved hjælp af en blandet model af gentagne mål, som inkluderede alder (indikatorvariabel for alder ≥ 45 år), køn, transfusionshistorie (ja/nej) før undersøgelsesbehandling, besøg og baseline hæmoglobin som faste virkninger og interaktion mellem besøg og baseline hæmoglobinniveauer.

Justeret Annualiseret klinisk BTH-rate i kernebehandlingsperioden

Justeret annualiseret rate af kliniske gennembrudshæmolyse (BTH) hændelser udføres ved hjælp af Wilson-metoden. Gennembruddet defineres klinisk, hvis der enten er et fald i hæmoglobinniveauet lig med eller mere end 2 g/dL (sammenlignet med den seneste vurdering eller inden for 15 dage), eller hvis patienter viser tegn eller symptomer på grov hæmoglobinuri, smertefuld krise, dysfagi eller andre signifikante kliniske PNH-relaterede tegn og symptomer i tilstedeværelse af laboratoriebeviser for intravaskulær hæmolyse.

Ændring fra baseline i FACIT-træthedsscore

Ændring fra baseline i FACIT-træthedsscore som gennemsnit af besøg mellem dag 126 og dag 168. FACIT-Fatigue er et spørgeskema med 13 punkter med støtte for dets validitet og pålidelighed i PNH, der vurderer patientens selvrapporterede træthed og dens indvirkning på daglige aktiviteter og funktion. Alle FACIT-skalaer bliver scoret, så en høj score er bedre. Da hver af de 13 elementer på FACIT-F-skalaen går fra 0-4, er rækken af ​​mulige scores 0-52, hvor 0 er den dårligst mulige score og 52 den bedste.

Ændring fra baseline blev analyseret ved hjælp af en blandet model af gentagne foranstaltninger (MMRM), som inkluderer alder (indikatorvariabel for alder ≥ 45 år), køn, transfusionshistorie (ja/nej) før undersøgelsesbehandling, besøg, baseline FACIT-træthedsscore som faste effekter og besøg*baseline FACIT-Træthedsscore som interaktion.

Justeret frekvens for større uønskede vaskulære hændelser på årsbasis i kernebehandlingsperioden

Justeret årlig rate udføres efter Wilson-metoden. En MAVE er defineret som: akut perifer vaskulær okklusion, amputation (ikke-traumatisk; ikke-diabetisk), cerebral arteriel okklusion/cerebrovaskulær ulykke, cerebral venøs okklusion, dermal trombose, koldbrand (ikke-traumatisk; ikke-diabetisk), hepatisk/portalvenetrombose (Budd) -Chiari syndrom), mesenterisk/visceral arteriel, trombose eller infarkt, mesenterisk/visceral venetrombose eller -infarkt, myokardieinfarkt, lungeemboli, renal arteriel trombose, renal venetrombose, tromboflebitis/dyb venetrombose, angik, ikke-transient trombose eller anden transient trombose. .

Procentdel af patienter, der opfylder hæmatologiske responskriterier, uanset RBC-transfusioner

Patienter med hæmatologisk respons er dem med en stigning i Hb fra baseline ≥ 2g/dL uafhængigt af røde blodlegemer (RBC) transfusioner og patienter, der opnår Hb ≥ 12g/dL uanset RBC-transfusioner.

Marginal andel (udtrykt som procent) af patienter, der ikke modtager og ikke har behov for RBC-transfusioner

Kræver transfusioner med røde blodlegemer (RBC) refererer til enhver patient, der modtager transfusioner eller opfylder protokoldefinerede kriterier (hæmoglobinniveau på ≤9 g/dL (≤8 g/dL for kinesisk befolkning) med tegn og/eller symptomer af tilstrækkelig sværhedsgrad til at berettige en transfusion eller hæmoglobin på ≤7 g/dL (≤6 g/dL for kinesisk befolkning), uanset tilstedeværelsen af ​​kliniske tegn og/eller symptomer).

Ændring fra baseline i hæmoglobinniveauer

Ændring fra baseline i hæmoglobin på besøgsdag 336

Skift fra baseline i LDH på besøgsdag 336

Ændring fra baseline i laktatdehydrogenase (LDH) på besøgsdag 336

Justeret Annualiseret klinisk BTH-rate efter start af LNP023-behandling

Justeret annualiseret rate af kliniske gennembrudshæmolyse (BTH) hændelser udføres ved hjælp af Wilson-metoden. Gennembruddet defineres klinisk, hvis der enten er et fald i hæmoglobinniveauet lig med eller mere end 2 g/dL (sammenlignet med den seneste vurdering eller inden for 15 dage), eller hvis patienter viser tegn eller symptomer på grov hæmoglobinuri, smertefuld krise, dysfagi eller andre signifikante kliniske PNH-relaterede tegn og symptomer i tilstedeværelse af laboratoriebeviser for intravaskulær hæmolyse.

Ændring fra baseline i absolut retikulocyttal på dag 336

Ændring fra baseline i absolut retikulocyttal ved besøgsdag 336.

Ændring fra baseline i FACIT-træthedsscore

FACIT-Fatigue er et spørgeskema med 13 punkter med støtte for dets validitet og pålidelighed i PNH, der vurderer patientens selvrapporterede træthed og dens indvirkning på daglige aktiviteter og funktion. Alle FACIT-skalaer bliver scoret, så en høj score er bedre. Da hver af de 13 elementer på FACIT-F-skalaen går fra 0-4, er rækken af ​​mulige scores 0-52, hvor 0 er den dårligst mulige score og 52 den bedste.

Justeret frekvens for større uønskede vaskulære hændelser på årsbasis efter start af LNP023-behandling

Justeret årlig rate udføres efter Wilson-metoden. A Major Adverse Vascular Events (MAVE) er defineret som: akut perifer vaskulær okklusion, amputation (ikke-traumatisk; ikke-diabetisk), cerebral arteriel okklusion/cerebrovaskulær ulykke, cerebral venøs okklusion, dermal trombose, koldbrand (ikke-traumatisk; ikke-diabetisk), hepatisk /portalvenetrombose (Budd-Chiari syndrom), mesenterisk/visceral arteriel, trombose eller infarkt, mesenterisk/visceral venetrombose eller infarkt, myokardieinfarkt, lungeemboli, renal arteriel trombose, renal venetrombose,/trombophlemic trombose,/trombophlemic anfald, ustabil angina eller andet