Studie av effekt og sikkerhet av to ganger daglig oral Iptacopan (LNP023) hos voksne PNH-pasienter som er naive til å komplementere inhibitorterapi (APPOINT-PNH)

Eksperimentell: LNP023

Deltakerne får LNP023 i en dose på 200 mg oralt b.i.d

Legemiddel: Iptacopan (LNP023)

Tatt muntlig b.i.d. Dosering levert: 200mg Doseringsform: Hard gelatinkapsel Administrasjonsvei: oral

Andre navn:

• Iptacopan

Marginal andel (uttrykt som prosent) av deltakere med vedvarende økning i hemoglobinnivåer fra baseline på ≥ 2 g/dL i fravær av røde blodlegemer

Vedvarende økning i hemoglobinnivåer (responder) er definert som en økning fra baseline i hemoglobinnivåer på ≥ 2 g/dL på tre av fire målinger mellom dag 126 og 168 i kjernebehandlingsperioden, uten å kreve transfusjoner med røde blodlegemer (RBC). mellom dag 14 og dag 168. Krever RBC-transfusjoner refererer til enhver pasient som mottar transfusjoner eller oppfyller protokolldefinerte kriterier (hemoglobinnivå på ≤9 g/dL (≤8 g/dL for kinesisk befolkning) med tegn og/eller symptomer av tilstrekkelig alvorlighetsgrad til å rettferdiggjøre en transfusjon eller hemoglobin på ≤7 g/dL (≤6 g/dL for kinesisk befolkning), uavhengig av tilstedeværelse av kliniske tegn og/eller symptomer).

Begrepet "marginal andel" kan tolkes som befolkningens gjennomsnittlige sannsynlighet for å være en responder. Resultatene inkorporerte en metode for å håndtere manglende data ved bruk av multippel imputering. Derfor bidro alle de 40 påmeldte pasientene til den primære analysen.

Prosentvis endring fra baseline i LDH

Prosentvis endring fra baseline i nivåer av laktatdehydrogenase (LDH) som gjennomsnitt av besøk mellom dag 126 og dag 168.

Prosentvis endring fra baseline ble analysert ved hjelp av en blandet modell for gjentatte mål (MMRM) som inkluderer alder (indikatorvariabel for alder ≥ 45 år), kjønn, transfusjonshistorie (ja/nei) før studiebehandling, besøk, baseline LDH som fastsatt effekter og besøk*baseline LDH som interaksjon.

Resultatene inkorporerte en metode for å håndtere manglende data ved bruk av multippel imputering. Derfor bidro alle de 40 påmeldte pasientene til analysen.

Endring fra baseline i absolutt retikulocyttall

Endring fra baseline i absolutt retikulocytttelling som gjennomsnitt av besøk mellom dag 126 og dag 168.

Endring fra baseline ble analysert ved hjelp av en MMRM som inkluderer alder (indikatorvariabel for alder ≥ 45 år), kjønn, transfusjonshistorie (ja/nei) før studiebehandling, besøk, baseline retikulocytttellinger som faste effekter og besøk*baseline retikulocytttellinger som interaksjon.

Marginal proporsjon (uttrykt som prosent) med vedvarende hemoglobinnivåer på ≥ 12 g/dL i fravær av røde blodlegemer

Vedvarende hemoglobinnivåer (responder) er definert som hemoglobinnivåer ≥ 12 g/dL på tre av fire målinger mellom dag 126 og 168 i kjernebehandlingsperioden, uten å kreve transfusjoner av røde blodlegemer (RBC) mellom dag 14 og dag 168. Krever RBC-transfusjoner refererer til enhver pasient som mottar transfusjoner eller oppfyller protokolldefinerte kriterier (hemoglobinnivå på ≤9 g/dL (≤8 g/dL for kinesisk befolkning) med tegn og/eller symptomer av tilstrekkelig alvorlighetsgrad til å rettferdiggjøre en transfusjon eller hemoglobin på ≤7 g/dL (≤6 g/dL for kinesisk befolkning), uavhengig av tilstedeværelse av kliniske tegn og/eller symptomer).

Begrepet "marginal andel" kan tolkes som befolkningens gjennomsnittlige sannsynlighet for å være en responder. Resultatene inkorporerte en metode for å håndtere manglende data ved bruk av multippel imputering. Derfor bidro alle de 40 påmeldte pasientene til analysen.

Marginal andel (uttrykt som prosent) av deltakere som forblir fri for transfusjoner

Marginal andel (uttrykt i prosent) av deltakerne som ikke trengte transfusjoner mellom dag 14 og dag 168.

Krever RBC-transfusjoner refererer til enhver pasient som mottar transfusjoner eller oppfyller protokolldefinerte kriterier (hemoglobinnivå på ≤9 g/dL (≤8 g/dL for kinesisk befolkning) med tegn og/eller symptomer av tilstrekkelig alvorlighetsgrad til å rettferdiggjøre en transfusjon eller hemoglobin på ≤7 g/dL (≤6 g/dL for kinesisk befolkning), uavhengig av tilstedeværelse av kliniske tegn og/eller symptomer). Begrepet "marginal andel" kan tolkes som befolkningens gjennomsnittlige sannsynlighet for å være en responder.

95 % CI ble oppnådd ved bruk av bootstrap-metoden

Endring fra baseline i hemoglobinnivåer i kjernebehandlingsperioden

Endring fra baseline i hemoglobinnivåer som gjennomsnitt av besøk mellom dag 126 og dag 168.

For å faktorisere effekten av transfusjoner i denne analysen, hvis en pasient hadde en transfusjon i løpet av kjernebehandlingsperioden, ble hemoglobinverdiene (Hb) i løpet av 30 dager etter transfusjonen ekskludert og Hb-data ble imputert.

Endring fra baseline ble analysert ved bruk av en blandet modell av gjentatte mål som inkluderte alder (indikatorvariabel for alder ≥ 45 år), kjønn, transfusjonshistorie (ja/nei) før studiebehandling, besøk, og baseline hemoglobin som faste effekter og interaksjon mellom besøk og baseline hemoglobinnivåer.

Justert Annualisert klinisk BTH-rate i kjernebehandlingsperioden

Justert annualisert rate av kliniske gjennombruddshemolyse (BTH) hendelser utføres ved bruk av Wilson-metoden. Gjennombruddet er definert klinisk dersom det enten er en reduksjon i hemoglobinnivået lik eller mer enn 2 g/dL (sammenlignet med den siste vurderingen, eller innen 15 dager) eller hvis pasienter viser tegn eller symptomer på grov hemoglobinuri, smertefull krise, dysfagi eller andre signifikante kliniske PNH-relaterte tegn og symptomer, i nærvær av laboratoriebevis på intravaskulær hemolyse.

Endring fra baseline i FACIT-tretthetspoeng

Endring fra baseline i FACIT-tretthetsscore som gjennomsnitt av besøk mellom dag 126 og dag 168. FACIT-Fatigue er et 13-elements spørreskjema med støtte for dets validitet og pålitelighet i PNH som vurderer pasientens selvrapporterte tretthet og dens innvirkning på daglige aktiviteter og funksjon. Alle FACIT-skalaer skåres slik at høy skår er bedre. Siden hvert av de 13 elementene i FACIT-F-skalaen varierer fra 0-4, er utvalget av mulige poengsummer 0-52, hvor 0 er den dårligste poengsummen og 52 den beste.

Endring fra baseline ble analysert ved hjelp av en blandet modell av gjentatte mål (MMRM) som inkluderer alder (indikatorvariabel for alder ≥ 45 år), kjønn, transfusjonshistorie (ja/nei) før studiebehandling, besøk, baseline FACIT-Fatigue score som faste effekter og besøk*baseline FACIT-Fatigue score som interaksjon.

Justert årlig rate for alvorlige uønskede vaskulære hendelser i kjernebehandlingsperioden

Justert årlig rate er utført etter Wilson-metoden. En MAVE er definert som: akutt perifer vaskulær okklusjon, amputasjon (ikke-traumatisk; ikke-diabetisk), cerebral arteriell okklusjon/cerebrovaskulær ulykke, cerebral venøs okklusjon, dermal trombose, koldbrann (ikke-traumatisk; ikke-diabetisk), hepatisk/portalvenetrombose (Budd) -Chiari syndrom), mesenterisk/visceral arteriell, trombose eller infarkt, mesenterisk/visceral venetrombose eller infarkt, hjerteinfarkt, lungeemboli, renal arteriell trombose, renal venetrombose, tromboflebitt/dyp venetrombose, angitte blodpropp eller annen transient trombose. .

Prosentandel av pasienter som oppfyller hematologiske responskriterier uavhengig av RBC-transfusjoner

Pasienter med hematologisk respons er de med en økning i Hb fra baseline ≥ 2g/dL uavhengig av røde blodlegemer (RBC) transfusjoner og pasienter som oppnår Hb ≥ 12g/dL uavhengig av RBC transfusjoner.

Marginal andel (uttrykt som prosent) av pasienter som ikke mottar og ikke trenger RBC-transfusjoner

Krever transfusjoner med røde blodlegemer (RBC) refererer til enhver pasient som mottar transfusjoner eller oppfyller protokolldefinerte kriterier (hemoglobinnivå på ≤9 g/dL (≤8 g/dL for kinesisk befolkning) med tegn og eller symptomer av tilstrekkelig alvorlighetsgrad til å rettferdiggjøre en transfusjon eller Hemoglobin på ≤7 g/dL (≤6 g/dL for kinesisk befolkning), uavhengig av tilstedeværelse av kliniske tegn og/eller symptomer).

Endring fra baseline i hemoglobinnivåer

Endring fra baseline i hemoglobin ved besøksdag 336

Endring fra baseline i LDH på besøksdag 336

Endring fra baseline i laktatdehydrogenase (LDH) på besøksdag 336

Justert årlig klinisk BTH-frekvens etter oppstart av LNP023-behandling

Justert annualisert rate av kliniske gjennombruddshemolyse (BTH) hendelser utføres ved bruk av Wilson-metoden. Gjennombruddet er definert klinisk dersom det enten er en reduksjon i hemoglobinnivået lik eller mer enn 2 g/dL (sammenlignet med den siste vurderingen, eller innen 15 dager) eller hvis pasienter viser tegn eller symptomer på grov hemoglobinuri, smertefull krise, dysfagi eller andre signifikante kliniske PNH-relaterte tegn og symptomer, i nærvær av laboratoriebevis på intravaskulær hemolyse.

Endring fra baseline i absolutt retikulocytttelling på dag 336

Endring fra baseline i absolutt retikulocytttelling ved besøksdag 336.

Endring fra baseline i FACIT-tretthetspoeng

FACIT-Fatigue er et 13-elements spørreskjema med støtte for dets validitet og pålitelighet i PNH som vurderer pasientens selvrapporterte tretthet og dens innvirkning på daglige aktiviteter og funksjon. Alle FACIT-skalaer skåres slik at høy skår er bedre. Siden hvert av de 13 elementene i FACIT-F-skalaen varierer fra 0-4, er utvalget av mulige poengsummer 0-52, hvor 0 er den dårligste poengsummen og 52 den beste.

Justert årlig rate for alvorlige uønskede vaskulære hendelser etter oppstart av LNP023-behandling

Justert årlig rate er utført etter Wilson-metoden. En Major Adverse Vascular Events (MAVE) er definert som: akutt perifer vaskulær okklusjon, amputasjon (ikke-traumatisk; ikke-diabetisk), cerebral arteriell okklusjon/cerebrovaskulær ulykke, cerebral venøs okklusjon, dermal trombose, koldbrann (ikke-traumatisk; ikke-diabetisk), lever /portalvenetrombose (Budd-Chiari syndrom), mesenterisk/visceral arteriell, trombose eller infarkt, mesenterisk/visceral venetrombose eller infarkt, hjerteinfarkt, lungeemboli, renal arteriell trombose, renal venetrombose, /trombophlemic, angrep, ustabil angina eller annet