Badanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania doustnego iptakopanu (LNP023) dwa razy dziennie u dorosłych pacjentów z PNH, którzy wcześniej nie stosowali terapii inhibitorami dopełniacza (APPOINT-PNH)

Eksperymentalny: LNP023

Uczestnicy otrzymują LNP023 w dawce 200 mg doustnie dwa razy na dobę

Lek: Iptakopan (LNP023)

Przyjmowana doustnie b.i.d. Dostarczane dawkowanie: 200 mg Postać dawkowania: Twarda kapsułka żelatynowa Droga podania: doustnie

Inne nazwy:

• Iptakopan

Marginalny odsetek (wyrażony jako procent) uczestników z utrzymującym się wzrostem poziomu hemoglobiny w porównaniu z wartością wyjściową wynoszącą ≥ 2 g/dl w przypadku braku transfuzji czerwonych krwinek

Trwały wzrost poziomu hemoglobiny (odpowiedź) definiuje się jako wzrost poziomu hemoglobiny w stosunku do wartości wyjściowych o ≥ 2 g/dl w trzech z czterech pomiarów pomiędzy 126. a 168. dniem podstawowego okresu leczenia, bez konieczności transfuzji czerwonych krwinek (RBC). pomiędzy dniem 14 a dniem 168. Wymaganie transfuzji czerwonych krwinek odnosi się do każdego pacjenta otrzymującego transfuzję lub spełniającego kryteria określone w protokole (poziom hemoglobiny ≤9 g/dl (≤8 g/dl w przypadku populacji chińskiej) z przedmiotami i (lub) podmiotami o nasileniu wystarczającym do uzasadnienia transfuzji lub stężeniem hemoglobiny ≤7 g/dl (≤6 g/dl dla populacji chińskiej), niezależnie od obecności objawów klinicznych).

Termin „proporcja krańcowa” można interpretować jako średnie prawdopodobieństwo udzielenia pomocy w populacji. Wyniki obejmowały metodę postępowania z brakującymi danymi przy użyciu wielokrotnej imputacji. W związku z tym do pierwotnej analizy włączono wszystkich 40 włączonych pacjentów.

Procentowa zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w LDH

Procentowa zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w poziomach dehydrogenazy mleczanowej (LDH) jako średnia z wizyt pomiędzy dniem 126. a dniem 168.

Procentową zmianę w stosunku do wartości wyjściowych analizowano przy użyciu mieszanego modelu powtarzanych pomiarów (MMRM), który obejmuje wiek (zmienna wskaźnikowa: wiek ≥ 45 lat), płeć, historię transfuzji (tak/nie) przed leczeniem objętym badaniem, wizyta, wyjściowa wartość LDH jako ustalona efekty i wizyta*wyjściowy LDH jako interakcja.

Wyniki obejmowały metodę postępowania z brakującymi danymi przy użyciu wielokrotnej imputacji. W związku z tym do analizy włączono wszystkich 40 pacjentów włączonych do badania.

Zmiana bezwzględnej liczby retikulocytów w porównaniu z wartością wyjściową

Zmiana bezwzględnej liczby retikulocytów w porównaniu z wartością wyjściową jako średnia liczby wizyt pomiędzy dniem 126. a dniem 168.

Zmianę w stosunku do wartości wyjściowych analizowano za pomocą MMRM, który obejmuje wiek (zmienna wskaźnikowa: wiek ≥ 45 lat), płeć, historię transfuzji (tak/nie) przed leczeniem objętym badaniem, wizyta, wyjściowa liczba retikulocytów jako stałe efekty i wizyta* wyjściowa liczba retikulocytów jako interakcja.

Odsetek krańcowy (wyrażony jako procent) przy utrzymującym się poziomie hemoglobiny ≥ 12 g/dl w przypadku braku transfuzji krwinek czerwonych

Utrzymujący się poziom hemoglobiny (odpowiadający na leczenie) definiuje się jako poziom hemoglobiny ≥ 12 g/dl w trzech z czterech pomiarów między 126. a 168. dniem podstawowego okresu leczenia, bez konieczności transfuzji czerwonych krwinek (RBC) między 14. a 168. dniem. Wymaganie transfuzji czerwonych krwinek odnosi się do każdego pacjenta otrzymującego transfuzję lub spełniającego kryteria określone w protokole (poziom hemoglobiny ≤9 g/dl (≤8 g/dl w przypadku populacji chińskiej) z przedmiotami i (lub) podmiotami o nasileniu wystarczającym do uzasadnienia transfuzji lub stężeniem hemoglobiny ≤7 g/dl (≤6 g/dl dla populacji chińskiej), niezależnie od obecności objawów klinicznych).

Termin „proporcja krańcowa” można interpretować jako średnie prawdopodobieństwo udzielenia pomocy w populacji. Wyniki obejmowały metodę postępowania z brakującymi danymi przy użyciu wielokrotnej imputacji. W związku z tym do analizy włączono wszystkich 40 pacjentów włączonych do badania.

Marginalna część (wyrażona jako procent) uczestników, którzy nie podlegają transfuzji

Marginalny odsetek (wyrażony jako procent) uczestników, którzy nie wymagali transfuzji między dniem 14 a dniem 168.

Wymaganie transfuzji czerwonych krwinek odnosi się do każdego pacjenta otrzymującego transfuzję lub spełniającego kryteria określone w protokole (poziom hemoglobiny ≤9 g/dl (≤8 g/dl w przypadku populacji chińskiej) z przedmiotami i (lub) podmiotami o nasileniu wystarczającym do uzasadnienia transfuzji lub stężeniem hemoglobiny ≤7 g/dl (≤6 g/dl dla populacji chińskiej), niezależnie od obecności objawów klinicznych). Termin „proporcja krańcowa” można interpretować jako średnie prawdopodobieństwo udzielenia pomocy w populacji.

95% CI uzyskano metodą bootstrap

Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych poziomów hemoglobiny w okresie leczenia podstawowego

Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w poziomach hemoglobiny jako średnia wizyt pomiędzy dniem 126. a dniem 168.

Aby uwzględnić w tej analizie wpływ transfuzji, jeśli pacjent miał transfuzję w podstawowym okresie leczenia, wykluczano wartości hemoglobiny (Hb) w ciągu 30 dni po transfuzji i przypisywano dane dotyczące Hb.

Zmianę w stosunku do wartości wyjściowych analizowano przy użyciu mieszanego modelu powtarzanych pomiarów, które obejmowały wiek (zmienna wskaźnikowa: wiek ≥ 45 lat), płeć, historię transfuzji (tak/nie) przed leczeniem objętym badaniem, wizytą i wyjściową hemoglobinę jako stałe efekty oraz interakcja pomiędzy wizytą a wyjściowym poziomem hemoglobiny.

Skorygowany roczny wskaźnik kliniczny BTH w okresie leczenia podstawowego

Skorygowany roczny współczynnik przełomowej hemolizy klinicznej (BTH) przeprowadza się przy użyciu metody Wilsona. Przełom jest definiowany klinicznie, jeśli występuje spadek poziomu hemoglobiny równy lub większy niż 2 g/dl (w porównaniu z najnowszą oceną lub w ciągu 15 dni) lub jeśli u pacjenta występują oznaki lub objawy dużej hemoglobinurii, bolesnego przełomu, dysfagii lub jakiekolwiek inne istotne kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe związane z PNH, w obecności laboratoryjnych dowodów na hemolizę wewnątrznaczyniową.

Zmiana w stosunku do wartości bazowej w wyniku FACIT-Fatigue Score

Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową w wynikach FACIT-Fatigue jako średnia z wizyt pomiędzy dniem 126. a dniem 168. FACIT-Fatigue to 13-elementowy kwestionariusz potwierdzający jego ważność i wiarygodność w PNH, który ocenia zmęczenie zgłaszane przez pacjenta i jego wpływ na codzienne czynności i funkcjonowanie. Wszystkie skale FACIT są punktowane w taki sposób, że wysoki wynik jest lepszy. Ponieważ każdy z 13 elementów Skali FACIT-F mieści się w przedziale od 0 do 4, zakres możliwych wyników wynosi 0-52, gdzie 0 oznacza najgorszy możliwy wynik, a 52 najlepszy.

Zmianę w stosunku do wartości wyjściowych analizowano za pomocą mieszanego modelu powtarzalnych pomiarów (MMRM), który obejmuje wiek (zmienna wskaźnikowa: wiek ≥ 45 lat), płeć, historię transfuzji (tak/nie) przed leczeniem objętym badaniem, wizyta, wyjściowa ocena zmęczenia FACIT jako efekty stałe i wizyta*wyjściowy wynik FACIT-Fatigue jako interakcja.

Skorygowany roczny współczynnik poważnych niepożądanych zdarzeń naczyniowych w okresie leczenia podstawowego

Skorygowaną stopę roczną oblicza się metodą Wilsona. MAVE definiuje się jako: ostra niedrożność naczyń obwodowych, amputacja (nieurazowa, bez cukrzycy), niedrożność tętnic mózgowych/incydent naczyniowo-mózgowy, niedrożność żył mózgowych, zakrzepica skóry, zgorzel (nieurazowa, nie cukrzycowa), zakrzepica żył wątrobowych/żyły wrotnej (Budd -zespół Chiari), tętnicy krezkowej/trzewnej, zakrzepica lub zawał żyły krezkowej/trzewnej, zakrzep lub zawał żyły krezkowej/trzewnej, zawał mięśnia sercowego, zator płucny, zakrzepica tętnicy nerkowej, zakrzepica żył nerkowych, zakrzepowe zapalenie żył/zakrzepica żył głębokich, przemijający napad niedokrwienny, niestabilna dławica piersiowa lub inna .

Odsetek pacjentów spełniających kryteria odpowiedzi hematologicznej niezależnie od transfuzji czerwonych krwinek

Pacjenci, u których uzyskano odpowiedź hematologiczną, to pacjenci, u których poziom Hb jest podwyższony w stosunku do wartości wyjściowych ≥ 2 g/dl, niezależnie od transfuzji czerwonych krwinek (RBC), oraz pacjenci, którzy osiągają Hb ≥ 12 g/dl niezależnie od transfuzji czerwonych krwinek.

Marginalny odsetek (wyrażony jako procent) pacjentów nieotrzymujących i niewymagających transfuzji krwinek czerwonych

Wymaganie transfuzji czerwonych krwinek (RBC) odnosi się do każdego pacjenta otrzymującego transfuzję lub spełniającego kryteria określone w protokole (poziom hemoglobiny ≤9 g/dl (≤8 g/dl w przypadku populacji chińskiej) z oznakami i/lub podmiotami o nasileniu wystarczającym do uzasadnienia transfuzji lub hemoglobina ≤7 g/dl (≤6 g/dl w przypadku populacji chińskiej), niezależnie od obecności objawów klinicznych).

Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych poziomów hemoglobiny

Zmiana stężenia hemoglobiny w stosunku do wartości wyjściowych w 336. dniu wizyty

Zmiana wartości LDH w stosunku do wartości wyjściowych w 336. dniu wizyty

Zmiana w porównaniu z wartością wyjściową poziomu dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w 336. dniu wizyty

Skorygowany roczny wskaźnik kliniczny BTH po rozpoczęciu leczenia LNP023

Skorygowany roczny współczynnik przełomowej hemolizy klinicznej (BTH) przeprowadza się przy użyciu metody Wilsona. Przełom jest definiowany klinicznie, jeśli występuje spadek poziomu hemoglobiny równy lub większy niż 2 g/dl (w porównaniu z najnowszą oceną lub w ciągu 15 dni) lub jeśli u pacjenta występują oznaki lub objawy dużej hemoglobinurii, bolesnego przełomu, dysfagii lub jakiekolwiek inne istotne kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe związane z PNH, w obecności laboratoryjnych dowodów na hemolizę wewnątrznaczyniową.

Zmiana bezwzględnej liczby retikulocytów w stosunku do wartości wyjściowych w dniu 336

Zmiana bezwzględnej liczby retikulocytów w porównaniu z wartością wyjściową podczas wizyty w 336. dniu.

Zmiana w stosunku do wartości bazowej w wyniku FACIT-Fatigue Score

FACIT-Fatigue to 13-elementowy kwestionariusz potwierdzający jego ważność i wiarygodność w PNH, który ocenia zmęczenie zgłaszane przez pacjenta i jego wpływ na codzienne czynności i funkcjonowanie. Wszystkie skale FACIT są punktowane w taki sposób, że wysoki wynik jest lepszy. Ponieważ każdy z 13 elementów Skali FACIT-F mieści się w przedziale od 0 do 4, zakres możliwych wyników wynosi 0-52, gdzie 0 oznacza najgorszy możliwy wynik, a 52 najlepszy.

Skorygowany roczny odsetek poważnych niepożądanych zdarzeń naczyniowych po rozpoczęciu leczenia LNP023

Skorygowaną stopę roczną oblicza się metodą Wilsona. Poważne niekorzystne zdarzenia naczyniowe (MAVE) definiuje się jako: ostra niedrożność naczyń obwodowych, amputacja (nieurazowa; nie cukrzycowa), niedrożność tętnicy mózgowej/incydent naczyniowo-mózgowy, niedrożność żył mózgowych, zakrzepica skóry, zgorzel (nieurazowa; nie cukrzycowa), uszkodzenie wątroby /zakrzepica żyły wrotnej (zespół Budda-Chiariego), tętnica krezkowa/trzewna, zakrzepica lub zawał, zakrzepica lub zawał żyły krezkowej/trzewnej, zawał mięśnia sercowego, zatorowość płucna, zakrzepica tętnicy nerkowej, zakrzepica żył nerkowych, zakrzepowe zapalenie żył/zakrzepica żył głębokich, przemijające niedokrwienie atak, niestabilna dławica piersiowa lub inna