Um estudo de GNC-035 em linfoma não-Hodgkin recidivante ou refratário e outras doenças hematológicas

Critério de inclusão:

1. Os sujeitos podem compreender o termo de consentimento livre e esclarecido, participar voluntariamente e assinar o termo de consentimento livre e esclarecido.
2. Sem limite de gênero.
3. Idade: ≥18 anos e ≤75 anos.
4. Tempo de sobrevivência esperado ≥3 meses.
5. Linfoma não-Hodgkin recidivante/refratário confirmado histologicamente ou citologicamente.

6. Para pacientes com linfoma não-Hodgkin recidivante/refratário. Esses incluem:

   Pacientes que apresentam falha em pelo menos uma linha de terapia padrão. Pacientes com doença recidivante ou refratária que não eram ou não eram adequados para outras terapias, conforme julgado pelo investigador.

   Recidivante e refratário foram definidos da seguinte forma:

   A recidiva foi definida como progressão da doença após 6 meses de resposta ao tratamento adequado com pelo menos um anticorpo monoclonal anti-CD20.

   Refratário foi definido como refratário ao anticorpo monoclonal anti-CD20, falha em alcançar a remissão após tratamento adequado com anticorpo monoclonal anti-CD20 (quimioterapia combinada ou agente único) ou progressão da doença durante o tratamento ou 6 meses após a conclusão do tratamento adequado.

   Entre eles, "tratamento adequado do regime de anticorpo monoclonal anti-CD20" refere-se à conclusão do ciclo completo de anticorpo monoclonal anti-CD20 combinado com quimioterapia de acordo com o tipo patológico e estágio da doença, como monoterapia com rituximabe na dose de 375 mg/ m2 por semana durante pelo menos 4 injeções. A progressão durante o tratamento exigiu a conclusão de pelo menos um ciclo de anticorpo monoclonal anti-CD20 combinado com quimioterapia ou monoterapia se a progressão ocorresse durante a terapia de indução. Pelo menos uma dose foi completada se ocorresse progressão durante a terapia de manutenção. "Resposta" incluiu respostas completas e parciais.

7. Para o linfoma não-Hodgkin, pelo menos uma lesão deve ser avaliável durante a fase ascendente; O estágio de extensão deveria ter pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios de Lugano (lesão linfonodal ≥1,5cm ou lesão extranodal > 1,0cm).
8. ECOG ≤2.
9. A toxicidade da terapia antineoplásica anterior retornou ao grau 1 ou menos, conforme definido pelo NCI-CTCAE v5.0 (exceto para aqueles indicadores considerados pelo investigador como possivelmente relacionados à doença, como anemia, e aqueles considerados pelo investigador como tendo sem risco de segurança, como alopecia, neurotoxicidade periférica grau 2 e hipotireoidismo estável com terapia de reposição hormonal).

10. Função dos órgãos nos 7 dias antes da primeira dose:

    Função da medula óssea: sem transfusão de sangue, G-CSF (por 2 semanas) e correção de medicação dentro de 7 dias antes da triagem Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,0×109/L (≥0,5×109/L se o sujeito tiver osso infiltração medular); Hemoglobina ≥80 g/L (≥70g/L se o sujeito apresentar infiltração de medula óssea); Contagem de plaquetas ≥75×109/L; Função hepática: bilirrubina total, ≤1,5 ​​LSN (síndrome de Gilbert, ≤3 LSN) e aminotransferase (AST/ALT), ≤2,5 LSN (para aqueles com alterações invasivas de tumor hepático, ≤5,0 LSN) sem correção com medicação hepatoprotetora em 7 dias antes do exame de triagem Função renal: creatinina (Cr) ≤1,5 ​​LSN e depuração de creatinina (Ccr) ≥50 mL/ minuto (de acordo com a fórmula de Cockcroft e Gault) Urinálise / quantificação de proteína na urina de 24 horas: proteína qualitativa na urina ≤1+ (se qualitativa proteína na urina ≥2+, proteína na urina de 24 horas <1g é elegível) Função cardíaca: fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥50% Coagulação: fibrinogênio ≥1,5g/L Tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤1,5×ULN; Tempo de protrombina (TP) ≤1,5×ULN.

11. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar ou indivíduos do sexo masculino com um parceiro fértil devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes desde 7 dias antes da primeira dose até 12 semanas após a última dose. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro/urina negativo 7 dias antes da primeira dose.
12. Os participantes foram capazes e desejaram cumprir as visitas especificadas pelo protocolo, planos de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos relacionados ao estudo.

Critério de exclusão:

1. Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte dentro de 28 dias antes da administração do estudo ou que estavam programados para serem submetidos a cirurgia de grande porte durante o estudo (“cirurgia de grande porte” foi definida pelo investigador).
2. Grau de doença pulmonar ≥3 de acordo com NCI-CTCAE v5.0, incluindo dispneia em repouso ou necessidade de oxigenoterapia contínua; Pacientes com doença pulmonar intersticial (DPI) atual (exceto aqueles que se recuperaram de pneumonia intersticial anterior).
3. Infecções ativas que requerem terapia sistêmica, como pneumonia grave, bacteremia, sepse, etc.
4. pacientes com doenças autoimunes ativas, como lúpus eritematoso sistêmico, psoríase que requer tratamento sistêmico, artrite reumatóide, doenças inflamatórias intestinais e tireoidite de Hashimoto, etc., excluindo diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que pode ser controlado apenas por terapia de reposição, doenças de pele sem doença sistêmica tratamento (como vitiligo, psoríase), etc.
5. Pacientes com outros tumores malignos nos 5 anos anteriores à primeira administração, câncer de pele não melanoma curado in situ, câncer superficial de bexiga, câncer cervical in situ, câncer da mucosa gastrointestinal, câncer de mama, câncer de próstata localizado e outros pacientes sem recorrência dentro de 5 anos foram excluídos.
6. Anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIVAb) positivo, tuberculose ativa, infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBsAg positivo ou HBcAb positivo e teste HBV-DNA ≥ limite inferior de detecção central) ou infecção pelo vírus da hepatite C (anticorpo HCV positivo e HCV-RNA ≥ detecção central limite inferior).
7. Hipertensão mal controlada com medicação (pressão arterial sistólica > 160 mmHg ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg).

8. Uma história de doença cardiovascular e cerebrovascular grave, incluindo, mas não se limitando a:

   Anormalidades graves do ritmo cardíaco ou da condução, como arritmias ventriculares que requerem intervenção clínica, bloqueio atrioventricular grau III, etc.

   Intervalo QT prolongado em repouso (QTc > 450 mseg em homens ou QTc > 470 mseg em mulheres) Síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, dissecção aórtica, acidente vascular cerebral ou outro evento cardio-cerebrovascular de grau 3 ou superior ocorrido dentro de 6 meses antes do primeiro dose.

   Classe da New York Heart Association (NYHA) ≥II IC.

9. Pacientes com histórico de alergia a anticorpos humanizados recombinantes ou a qualquer um dos excipientes do GNC-035.
10. Mulheres grávidas ou amamentando.
11. Pacientes com envolvimento do sistema nervoso central.
12. Transplante prévio de órgãos ou transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (ALLo-HSCT).
13. Transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas (Auto-HSCT) dentro de 12 semanas antes de iniciar a terapia com GNC-035.
14. Uso atual de agentes imunossupressores, incluindo, mas não limitado a, ciclosporina, tacrolimus, etc., dentro de 2 semanas ou 5 períodos de meia-vida antes do tratamento com GNC-035, o que for mais curto.
15. Recebeu radioterapia, medicamentos direcionados macromoleculares 4 semanas antes do tratamento com GNC-035; A quimioterapia e um agente direcionado a moléculas pequenas foram administrados 2 semanas ou dentro de cinco meias-vidas antes do tratamento, o que for menor.
16. Receberam terapia anti-CD20 ou anti-CD79b 4 semanas antes de iniciar o GNC-035 e estão respondendo.
17. Recebeu terapia CAR-T 12 semanas antes do tratamento com GNC-035.
18. Uso de um medicamento em estudo de outro ensaio clínico dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais curto, antes da dose experimental.
19. Outras circunstâncias que o investigador considerou inadequadas para a participação no ensaio.