Efeitos Motores e Não-Motores dos Ultra-sons Focalizados de Baixa Intensidade (LIFU) como Ferramenta de Neuromodulação no Tremor Essencial (LIFU-ET)

Enquadramento: A causa mais comum de tremor é o tremor essencial (TE), uma doença caracterizada por tremor de ação que afeta predominantemente os membros superiores. Tem uma prevalência de aproximadamente 1-2% na população geral, com frequência crescente com a idade. A terapia farmacológica é a base do tratamento, sendo o propranolol e a primidona considerados medicamentos de primeira linha. Outros fármacos que podem ser utilizados incluem topiramato, gabapentina e alprazolam. Aproximadamente 50% dos doentes não conseguem controlar adequadamente os sintomas com medicamentos, seja devido à gravidade do tremor ou à intolerância aos efeitos adversos dos fármacos. Alguns casos refratários podem beneficiar da estimulação cerebral profunda (ECP) bilateral do tálamo ou da talamotomia unilateral, que também pode ser realizada utilizando ultrassom focalizado de alta intensidade guiado por ressonância magnética (MRgHIFU). Embora eficazes, estas abordagens são invasivas ou ablativas, o que pode limitar a sua aplicabilidade. O ultrassom focalizado de baixa intensidade (LIFU) oferece uma alternativa não invasiva e não ablativa, capaz de modular os circuitos cerebrais profundos trans-cranialmente com precisão milimétrica sem causar danos permanentes nos tecidos. O núcleo ventral intermédio (VIM) do tálamo é um alvo bem estabelecido para a redução do tremor e foi validado tanto em estudos de ECP como de talamotomia HIFU. Desenho do Estudo: Ensaio clínico prospetivo, randomizado, duplamente cego, controlado com placebo, de cruzamento. Participantes: Serão incluídos vinte doentes adultos com tremor essencial refratário e tremor clinicamente relevante apesar de tratamento farmacológico otimizado. Intervenção: Cada participante realiza duas sessões de estudo (LIFU ativo e LIFU placebo), atribuídas por ordem aleatória e separadas por um período de washout de pelo menos 12 semanas. A sequência é determinada utilizando randomização gerada por computador (Randomizer.com) e é mantida em cegueira tanto para os participantes como para os avaliadores clínicos. Procedimento LIFU: A estimulação é administrada utilizando o dispositivo NeuroFUS PRO (Brainbox Ltd., Cardiff, Reino Unido), que consiste num transdutor de ultrassom focalizado de elemento único de 64 mm acoplado ao couro cabeludo utilizando gel de ultrassom aquoso desgaseificado (Aquaflex, Parker Laboratories, EUA). O direcionamento é realizado utilizando o sistema de neuronavegação Brainsight (Rogue Research Inc., Montreal, Canadá) com base na ressonância magnética individual de cada participante. O alvo acústico é o núcleo ventral intermédio (VIM) do tálamo, contralateral ao lado mais afetado. Simulações acústicas específicas para cada doente são realizadas antes do procedimento utilizando MATLAB R2022a e as ferramentas de simulação BRIC TUS, incorporando dados individuais de ressonância magnética e tomografia computorizada para modelar as propriedades acústicas do crânio e ajustar a profundidade focal e a trajetória. Parâmetros de Estimulação: Frequência do transdutor: 500 kHz; largura do pulso: 5 ms; frequência de repetição do pulso (PRF): 10 Hz; ciclo de trabalho: 5%; intensidade máxima média do pulso no pico espacial (ISPPA): 30 W/cm². O protocolo consiste em duas aplicações de 10 minutos cada, separadas por um intervalo de 20 minutos. Cada aplicação inclui 10 ciclos de 30 segundos LIGADO e 30 segundos DESLIGADO. Condição Placebo: Na condição placebo, o transdutor é posicionado de forma idêntica à condição ativa. O gerador de ultrassom é ativado mas não transmite energia acústica ao cérebro. Sensações auditivas e físicas associadas ao procedimento são replicadas para manter o cegamento dos participantes. Avaliação Clínica: Escalas neurológicas validadas são administradas imediatamente antes e imediatamente após cada sessão de estimulação por um avaliador cego, seguindo protocolos de avaliação padronizados. As escalas incluem a Escala de Avaliação de Tremor de Fahn-Tolosa-Marín (FTMTRS), a Escala de Avaliação de Tremor Essencial (TETRAS®) e a Impressão Global de Mudança do Doente (PGIC). Eventos adversos também são monitorizados após cada sessão. Uma reavaliação clínica de seguimento é realizada um mês após cada intervenção.