Motorische en niet-motorische effecten van laagintensief gefocust ultrageluid (LIFU) als neuromodulatietool bij essentiële tremor (LIFU-ET)

Achtergrond: De meest voorkomende oorzaak van tremor is essentiële tremor (ET), een aandoening die wordt gekenmerkt door actietremor die vooral de bovenste ledematen aantast. Het heeft een prevalentie van ongeveer 1-2% in de algemene bevolking, met een toenemende frequentie met de leeftijd. Farmacologische therapie is de hoeksteen van de behandeling, waarbij propranolol en primidon als eerstelijnsmedicatie worden beschouwd. Andere geneesmiddelen die kunnen worden gebruikt, zijn topiramaat, gabapentine en alprazolam. Ongeveer 50% van de patiënten bereikt geen adequate symptoomcontrole met medicatie, hetzij door de ernst van de tremor of door intolerantie voor bijwerkingen van geneesmiddelen. Sommige refractaire gevallen kunnen baat hebben bij bilaterale diepe hersenstimulatie (DBS) van de thalamus of unilaterale thalamotomie, die ook kan worden uitgevoerd met magnetische resonantie-gestuurde hoogintensieve gefocusseerde echografie (MRgHIFU). Hoewel effectief, zijn deze benaderingen invasief of ablatief, wat hun toepasbaarheid kan beperken. Low-Intensity Focused Ultrasound (LIFU) biedt een niet-invasief, niet-ablatief alternatief dat diepe hersencircuits transkraniaal kan moduleren met millimeterprecisie zonder permanent weefselschade te veroorzaken. De ventrale intermediaire nucleus (VIM) van de thalamus is een goed ingeburgerd doelwit voor tremorvermindering en is gevalideerd in zowel DBS- als HIFU-thalamotomiestudies. Studieopzet: Prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, sham-gecontroleerde, cross-over klinische studie. Deelnemers: Twintig volwassen patiënten met refractaire essentiële tremor en klinisch relevante tremor ondanks geoptimaliseerde farmacologische behandeling zullen worden geïncludeerd. Interventie: Elke deelnemer ondergaat twee studiesessies (actieve LIFU en sham LIFU), toegewezen in willekeurige volgorde en gescheiden door een wash-outperiode van minimaal 12 weken. De volgorde wordt bepaald met behulp van computergegenereerde randomisatie (Randomizer.com) en is geblindeerd voor zowel deelnemers als klinische beoordelaars. LIFU-procedure: Stimulatie wordt geleverd met het NeuroFUS PRO-apparaat (Brainbox Ltd., Cardiff, VK), bestaande uit een 64 mm enkel-element gefocusseerde echografie-transducer gekoppeld aan de hoofdhuid met behulp van ontgast waterig echogel (Aquaflex, Parker Laboratories, VS). Doelgerichte plaatsing wordt uitgevoerd met behulp van het Brainsight neuronavigatiesysteem (Rogue Research Inc., Montreal, Canada) op basis van de individuele MRI van elke deelnemer. Het akoestische doelwit is de ventrale intermediaire nucleus (VIM) van de thalamus, contralateraal aan de meest aangedane zijde. Patiëntspecifieke akoestische simulaties worden voorafgaand aan de procedure uitgevoerd met MATLAB R2022a en de BRIC TUS Simulation Tools, waarbij individuele MRI- en CT-gegevens worden geïntegreerd om schedelakoestische eigenschappen te modelleren en focale diepte en traject aan te passen. Stimulatieparameters: Transducerfrequentie: 500 kHz; pulsbreedte: 5 ms; pulsherhalingsfrequentie (PRF): 10 Hz; duty cycle: 5%; maximale ruimtelijke piek pulsgemiddelde intensiteit (ISPPA): 30 W/cm². Het protocol bestaat uit twee applicaties van elk 10 minuten, gescheiden door een interval van 20 minuten. Elke applicatie omvat 10 cycli van 30 seconden AAN en 30 seconden UIT. Sham-conditie: In de sham-conditie wordt de transducer identiek gepositioneerd als in de actieve conditie. De echografiegenerator wordt geactiveerd maar levert geen akoestische energie aan de hersenen. Auditieve en fysieke sensaties geassocieerd met de procedure worden gerepliceerd om de deelnemersblinding te behouden. Klinische beoordeling: Geverifieerde neurologische schalen worden onmiddellijk voor en onmiddellijk na elke stimulatiesessie afgenomen door een geblindeerde beoordelaar volgens gestandaardiseerde beoordelingsprotocollen. De schalen omvatten de Fahn-Tolosa-Marín Tremor Rating Scale (FTMTRS), de Essential Tremor Rating Assessment Scale (TETRAS©) en de Patient Global Impression of Change (PGIC). Bijwerkingen worden ook na elke sessie gemonitord. Een follow-up klinische herbeoordeling wordt één maand na elke interventie uitgevoerd.