Estudo de Fase II da Monoterapia com HLX43 ou em Combinação com Inibidores do Ponto de Controlo Imunitário em Doentes com Cancro da Mama Triplo-Negativo Localmente Avançado, Recorrente ou Metastático.

Critérios de Inclusão:

1. Consentimento informado por escrito voluntário obtido antes de qualquer procedimento do estudo.
2. Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento; sem restrição de género.

3. TNBC confirmada histopatologicamente: ER < 1%, PR < 1%, HER2 IHC 0/1+/2+ sem amplificação FISH.

   • Fase I: TNBC recorrente ou metastática após ≥1 linha prévia de terapia sistémica padrão.
   • Fase II: TNBC localmente avançada irressecável, recorrente ou metastática sem terapia sistémica prévia anti-cancerígena para este estágio (radioterapia paliativa para metástases permitida; terapia neoadjuvante/adjuvante permitida se concluída ≥6 meses antes da recorrência/metástase).

4. Pelo menos uma lesão mensurável RECIST v1.1 documentada dentro de 4 semanas antes da randomização.

   Nota: As lesões alvo não devem estar em campos irradiados ou no SNC. Se a única lesão mensurável foi irradiada, a imagem deve confirmar progressão pós-radioterapia.

5. Tecido tumoral arquivado em FFPE (≤6 meses de idade, máximo ≤2 anos) para teste PD-L1; biópsia fresca aceitável se o tecido arquivado não estiver disponível ou for inadequado.

   Nota: As amostras devem ser blocos/lâminas FFPE não irradiados com relatório de patologia a confirmar malignidade e adequação.

6. Período de washout: ≥3 semanas (ou 5 meias-vidas, o que for menor) após cirurgia maior, radioterapia (exceto RT óssea paliativa), quimioterapia, terapia dirigida ou imunoterapia; ≥1 semana após cirurgia menor ou MTC anti-tumoral. Todos os EA relacionados com tratamento resolvidos para CTCAE v6.0 Grau ≤1 (neuropatia periférica Grau 2 estável e alopécia isentas).
7. ECOG PS 0-1, avaliado ≤7 dias antes da randomização.
8. Expectativa de vida >3 meses.
9. Função hematológica, hepática e renal adequada conforme análises ≤7 dias antes da randomização.

Critérios de Exclusão:

1. Terapia prévia direcionada à topoisomerase I (ex: irinotecano, topotecano, ou ADCs).
2. Segunda neoplasia primária dentro de 2 anos antes da randomização (exceto carcinoma in situ curado ou tumores estádio I).
3. Evento adverso relacionado com imunidade prévio grau ≥3 durante imunoterapia.
4. Efusões pleurais, pericárdicas ou ascíticas malignas recorrentes não controladas, necessitando de drenagem repetida.
5. Metástases do SNC ativas, compressão medular ou meningite carcinomatosa.
6. Comprometimento pulmonar clinicamente significativo.
7. Doença cardiovascular ou cerebrovascular não controlada.
8. Infecção sistémica ativa necessitando de antibióticos IV dentro de 2 semanas antes da randomização.
9. Uso de inibidor ou indutor forte ou moderado de CYP2D6/CYP3A dentro de 2 semanas antes da randomização.
10. Corticosteroides sistémicos (>10 mg/dia equivalente de prednisona) ou outros imunossupressores dentro de 2 semanas antes da randomização.
11. Doença autoimune ativa ou suspeita.
12. Vacina viva ou atenuada viva dentro de 4 semanas antes da randomização.
13. Hipersensibilidade a mAbs, biológicos de grande molécula ou excipientes da formulação do fármaco.
14. Tuberculose pulmonar ativa.
15. Imunodeficiência conhecida.
16. HBV ativo, HCV ativo ou coinfecção HBV/HCV.
17. Gravidez ou lactação.
18. Participação em outro ensaio intervencional dentro de 30 dias antes do consentimento.
19. Qualquer condição que represente risco de segurança inaceitável ou interfira com a condução do estudo conforme julgamento do investigador.