ABT-888 и темозоломид в лечении молодых пациентов с рецидивирующими или рефрактерными опухолями ЦНС

Критерии включения:

• Пациенты с диагнозом первичного злокачественного новообразования ЦНС (включая глиому низкой степени злокачественности), которое является рецидивирующим или рефрактерным к стандартной терапии и для которого не существует известной лечебной терапии; все пациенты должны иметь гистологическую верификацию злокачественного новообразования при первоначальном диагнозе или рецидиве, за исключением пациентов с диффузными опухолями ствола головного мозга, опухолями зрительного пути или опухолями зародышевых клеток ЦНС с повышением надежных онкомаркеров в сыворотке или спинномозговой жидкости (альфа-фетопротеин или бета-ХГЧ) ; пациенты с внутренними глиомами моста или опухолями зрительного пути не требуют гистологического подтверждения заболевания, но должны иметь клинические и/или рентгенологические признаки прогрессирования
• Пациенты должны иметь шкалу эффективности Карновского (для пациентов старше 16 лет) или шкалу эффективности Лански (для пациентов младше 16 лет) >= 50% оцениваются в течение двух недель после включения в исследование.
• Пациенты должны иметь возможность принимать пероральные препараты (капсулы или жидкость); пациенты с неврологическим дефицитом должны быть стабильны в течение как минимум 1 недели до включения в исследование; пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки показателей работоспособности.
• Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии до включения в это исследование; выздоровление определяется как все НЯ, связанные с предшествующей терапией, с улучшением до степени 2 или выше, или как указано ниже

• Миелосупрессивная химиотерапия:

  • Пациенты должны получить последнюю дозу известной миелосупрессивной противоопухолевой химиотерапии не менее чем за три (3) недели до регистрации в исследовании.
  • Пациенты должны получить последнюю дозу нитромочевины (включая Глиадел) не менее чем за шесть (6) недель до регистрации в исследовании.

• Биологический агент (противоопухолевый): пациент должен получить последнюю дозу другого биологического агента за ≥ 7 дней до регистрации в исследовании.

  • Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят; продолжительность этого интервала должна быть обсуждена с научным руководителем
• Лечение моноклональными антителами: пациент должен получить последнюю дозу моноклональных антител за ≥ 4 недель до регистрации.

• Лучевая терапия. Пациенты, ранее получавшие лучевую терапию, должны были пройти последнюю фракцию:

  • Краниоспинальное облучение или облучение всего тела > 3 месяцев до регистрации
  • Локальное облучение первичных опухолей или других локализаций (кумулятивная доза ≥ 40 Гр) > 3 месяцев до регистрации
  • Паллиативное облучение очагов с симптомами метастазирования > 4 недель до регистрации

• Трансплантация стволовых клеток: пациент должен быть:

  • ≥ 6 месяцев с момента аллогенной трансплантации стволовых клеток до регистрации
  • ≥ 3 месяцев с момента трансплантации аутологичных стволовых клеток до регистрации
• Кортикостероиды: пациенты, получающие дексаметазон, должны принимать стабильную или снижающуюся дозу в течение как минимум 1 недели до регистрации.

• Факторы роста:

  • Отказ от всех колониеобразующих факторов роста, которые поддерживают количество тромбоцитов или лейкоцитов, их количество или функцию в течение как минимум 1 недели до регистрации (филграстим, сарграмостим, эритропоэтин)
  • Отказ от пегилированного G-CSF и/или белка, стимулирующего эритропоэз, по крайней мере за 14 дней до регистрации
• Темозоломид: пациенты, ранее получавшие темозоломид, имеют право на участие в этом исследовании, если они соответствуют всем другим критериям включения и исключения.
• Функция органа: Документально подтверждено в течение 14 дней после регистрации и в течение 7 дней после начала лечения.
• Hgb > 8 г/дл (независимо от переливания крови)
• Количество тромбоцитов > 100 000/мм^3 (независимо от переливания крови)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1 500/мм^3
• Общий билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) ≤ 1,5 раза выше установленного верхнего предела нормы (ВГН) для данного возраста
• SGPT (ALT) ≤ 2,5 раза выше установленной ВГН для возраста
• Сывороточный альбумин ≥ 2 г/дл

• Клиренс креатинина или радиоизотопная СКФ ≥ 70 мл/мин/1,73 м^2 или креатинин сыворотки в зависимости от возраста следующим образом:

  • ≤ 5 лет - 0,8 мг/дл максимального сывороточного креатинина
  • > 5 до ≤ 10 лет - 1 мг/дл максимального креатинина сыворотки
  • > 10 до ≤ 15 лет - 1,2 мг/дл максимального креатинина сыворотки
  • > 15 лет - 1,5 максимального креатинина сыворотки
• Пациенты не должны быть беременными или кормящими грудью; женщины репродуктивного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (в течение 72 часов до включения в исследование); мужчины или женщины репродуктивного возраста не могут участвовать, если они не согласились использовать эффективный метод контрацепции, который включает воздержание
• Подписанное информированное согласие, которое включает согласие на участие в НЕОБХОДИМЫХ фармакокинетических и фармакодинамических исследованиях до регистрации

Критерий исключения:

• Пациенты, получающие любое из следующих лекарств, не имеют права на участие в исследовании:

  • Противораковая терапия
  • Следственные агенты
• Пациенты с любым клинически значимым, несвязанным системным заболеванием (серьезные инфекции или выраженная дисфункция сердца, легких, печени или других органов), которые могут поставить под угрозу способность пациента переносить протокольную терапию или могут повлиять на процедуры или результаты исследования.
• Пациенты с неконтролируемыми припадками не допускаются к участию в исследовании.
• Пациенты с неадекватно контролируемой системной гипертензией (САД и/или ДАД > 95-го процентиля для возраста и роста).
• Пациенты с гипертоническим кризом и/или гипертонической энцефалопатией в анамнезе
• Если измерение АД до регистрации составляет > 95-го процентиля для возраста и роста, оно должно быть повторно проверено и задокументировано как < 95-го процентиля для возраста и роста до регистрации; если пациент находится между процентилями роста или веса, учреждение должно соответствующим образом усреднить значение; для пациентов ≥ 18 лет нормальное артериальное давление должно быть < 140/90 мм рт.ст.; пациенты с гипертонией имеют право на участие, если их артериальное давление становится < 95-го процентиля для возраста и роста после антигипертензивных препаратов.
• Пациенты с подтвержденной ишемией ЦНС и/или инфарктом, независимо от того, являются ли они симптоматическими или обнаружены случайно без клинических симптомов, будут исключены из участия в исследовании.
• Пациенты, которые не могут вернуться для повторных посещений или получить последующие исследования, необходимые для оценки токсичности терапии.