ABT-888 y temozolomida en el tratamiento de pacientes jóvenes con tumores del SNC recurrentes o refractarios

Criterios de inclusión:

• Pacientes con un diagnóstico de una neoplasia maligna primaria del SNC (incluido el glioma de bajo grado) que es recurrente o refractario a la terapia estándar y para los cuales no existe una terapia curativa conocida; todos los pacientes deben haber tenido verificación histológica de malignidad en el diagnóstico inicial o recaída, excluyendo pacientes con tumores intrínsecos difusos del tronco encefálico, tumores de la vía óptica o tumores de células germinales del SNC con elevaciones de marcadores tumorales confiables en suero o LCR (alfa-fetoproteína o beta-HCG) ; los pacientes con gliomas pontinos intrínsecos o tumores de la vía óptica no requieren confirmación histológica de la enfermedad, pero deben tener evidencia clínica y/o radiográfica de progresión
• Los pacientes deben tener la puntuación de rendimiento de Karnofsky (para pacientes > 16 años) o la puntuación de rendimiento de Lansky (para pacientes = < 16 años) >= 50 % evaluado dentro de las dos semanas posteriores a la inscripción en el estudio
• Los pacientes deben poder tomar medicamentos orales (ya sea en cápsulas o líquidos); los pacientes con déficits neurológicos deben haber estado estables durante un mínimo de 1 semana antes del ingreso al estudio; Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.
• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia anteriores antes de ingresar a este estudio; la recuperación se define como todos los AE, atribuibles a la terapia previa, que han mejorado a grado 2 o mejor o como se describe a continuación

• Quimioterapia mielosupresora:

  • Los pacientes deben haber recibido su última dosis de quimioterapia anticancerosa mielosupresora conocida al menos tres (3) semanas antes del registro en el estudio.
  • Los pacientes deben haber recibido su última dosis de nitrosourea (incluido Gliadel) al menos seis (6) semanas antes del registro en el estudio

• Agente biológico (antineoplásico): el paciente debe haber recibido su última dosis de otro agente biológico ≥ 7 días antes del registro en el estudio

  • Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos; la duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio
• Tratamiento con anticuerpos monoclonales: el paciente debe haber recibido su última dosis de anticuerpos monoclonales ≥ 4 semanas antes del registro

• Radiación: los pacientes que han recibido radiación previa deben haber tenido su última fracción de:

  • Irradiación craneoespinal o irradiación corporal total > 3 meses antes del registro
  • Irradiación local a los tumores primarios u otros sitios (dosis acumulada ≥ 40 Gy) > 3 meses antes del registro
  • Irradiación paliativa administrada a sitios metastásicos sintomáticos > 4 semanas antes del registro

• Trasplante de células madre: el paciente debe ser:

  • ≥ 6 meses desde el alotrasplante de células madre antes del registro
  • ≥ 3 meses desde el trasplante autólogo de células madre antes del registro
• Corticosteroides: los pacientes que reciben dexametasona deben estar en una dosis estable o decreciente durante al menos 1 semana antes del registro

• Factores de crecimiento:

  • Eliminar todos los factores de crecimiento formadores de colonias que respaldan el recuento, el número o la función de plaquetas o glóbulos blancos durante al menos 1 semana antes del registro (filgrastim, sargramostim, eritropoyetina)
  • Sin G-CSF pegilado y/o proteína estimulante de la eritropoyesis durante al menos 14 días antes del registro
• Temozolomida: los pacientes que han recibido temozolomida anteriormente son elegibles para este estudio si cumplen con todos los demás criterios de inclusión y exclusión.
• Función de órganos: documentada dentro de los 14 días posteriores al registro y dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento
• Hgb > 8 gm/dL (independiente de transfusiones)
• Recuento de plaquetas > 100 000/mm^3 (independiente de la transfusión)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1, 500/mm^3
• Bilirrubina total (suma de conjugada + no conjugada) ≤ 1,5 veces el límite superior normal institucional (LSN) para la edad
• SGPT (ALT) ≤ 2,5 veces el ULN institucional para la edad
• Albúmina sérica ≥ 2 g/dL

• Depuración de creatinina o radioisótopo GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m^2 o una creatinina sérica basada en la edad de la siguiente manera:

  • ≤ 5 años - 0,8 mg/dL de creatinina sérica máxima
  • > 5 a ≤ 10 años - 1 mg/dL de creatinina sérica máxima
  • > 10 a ≤ 15 años - 1,2 mg/dL de creatinina sérica máxima
  • > 15 años - 1,5 creatinina sérica máxima
• Los pacientes no deben estar embarazadas ni amamantando; las mujeres con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (dentro de las 72 horas anteriores a la inscripción); los hombres o mujeres en edad reproductiva no pueden participar a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo eficaz, que incluye la abstinencia
• Consentimiento informado firmado que incluye el consentimiento para participar en los estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos REQUERIDOS antes del registro

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que reciben cualquiera de los siguientes medicamentos no son elegibles para participar en el estudio:

  • Terapia contra el cáncer
  • Agentes de investigación
• Pacientes con cualquier enfermedad sistémica no relacionada clínicamente significativa (infecciones graves o disfunción significativa cardíaca, pulmonar, hepática u otro órgano), que comprometería la capacidad del paciente para tolerar la terapia del protocolo o probablemente interferiría con los procedimientos o resultados del estudio.
• Los pacientes con convulsiones no controladas no son elegibles para participar en el estudio
• Pacientes con hipertensión sistémica inadecuadamente controlada (PAS y/o PAD > percentil 95 para edad y talla)
• Pacientes con antecedentes de crisis hipertensiva y/o encefalopatía hipertensiva
• Si una medición de PA antes del registro es > percentil 95 para edad y altura, se debe volver a verificar y documentar como < percentil 95 para edad y altura antes del registro; si un paciente se encuentra entre los percentiles de altura o peso, el sitio debe promediar el valor según corresponda; para pacientes ≥ 18 años, la presión arterial normal debe ser < 140/90 mm de Hg; los pacientes con hipertensión son elegibles si su presión arterial se vuelve < percentil 95 para la edad y la altura después de los medicamentos antihipertensivos
• Los pacientes con isquemia y/o infarto del SNC documentados, ya sea sintomáticos o descubiertos incidentalmente sin síntomas clínicos, serán excluidos de la participación en el estudio.
• Pacientes que no pueden regresar para las visitas de seguimiento u obtener los estudios de seguimiento necesarios para evaluar la toxicidad de la terapia