Вакцинотерапия с рекомбинантным интерлейкином-12 или без него с последующим введением даклизумаба при лечении пациентов с метастатической меланомой

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную меланому с признаками метастатического заболевания либо рентгенологическим, либо физическим обследованием.

  • Допускаются транзитные метастазы.
  • Биопсия должна быть выполнена для подтверждения диагноза в сомнительных случаях.

• Пациенты должны иметь измеримое заболевание

  • Для компьютерной томографии (КТ) это определяется как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный регистрируемый диаметр), как ≥ 20 мм с помощью обычных методов или как ≥ 10 мм с помощью спиральной КТ.
  • Кожные поражения должны быть измерены с помощью линейки и задокументированы фотографически с установленной линейкой.
• Нет ограничений на количество предшествующих терапий; пациенты не должны получать вакцину, содержащую какие-либо пептиды меланомного антигена, и ранее не должны получать даклизумаб; должно пройти не менее 4 недель после предшествующей химиотерапии или лучевой терапии (6 недель для BCNU [кармустин] или митомицин С)
• Ожидаемая продолжительность жизни больше или равна 12 неделям
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1 (по Карновскому ≥ 80%)
• Лейкоциты ≥ 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мкл
• Гемоглобин ≥ 9 г/дл
• Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
• Креатинин ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
• Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза в сыворотке [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (глутамат-пируваттрансаминаза в сыворотке [SGPT]) ≤ 2 x ВГН учреждения
• Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) < 1,25 x ВГН
• Типирование человеческого лейкоцитарного антигена (HLA): пациент должен экспрессировать HLA-A2 с помощью проточной цитометрии или стандартного HLA-типирования.
• Пациент должен дать согласие на биопсию доступной опухоли до и после терапии, когда это возможно, для изучения свойств опухолевых клеток и характеристик иммунных клеток; если биопсия не может быть выполнена, то в предварительном патологическом образце от пациента должны быть обнаружены опухолевые клетки, положительные на меланосомный специфический антиген (HMB45) и MLANA (MelanA); опухоль должна экспрессировать как минимум 2 антигена в вакцине, чтобы пациент соответствовал критериям
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональные, барьерные методы контрацепции или воздержание) до включения в исследование, в течение всего периода лечения и в течение 2 месяцев после завершения лечения; тест на беременность должен быть сделан и быть отрицательным для женщин детородного возраста; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию, биологическую или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от побочных эффектов, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Наличие нелеченых метастазов в головной мозг; все пациенты должны пройти визуализацию головного мозга в рамках предварительной оценки; только пациенты без метастазов в мозг или с поражениями головного мозга, успешно вылеченными стереотаксическим облучением или хирургическим удалением без прогрессирования через 28 дней наблюдения и без кортикостероидов в течение 4 недель, будут иметь право на участие.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями аналогичного химического или биологического состава IL-12 или другими агентами, использованными в исследовании.
• Одновременный прием системных кортикостероидов (кроме физиологических заместительных доз) или других иммунодепрессантов (например, циклоспорин А)
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, значительную сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится ИЛ-12; женщины детородного возраста должны быть проверены на бета-хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в моче или сыворотке крови.
• Пациенты с врожденной иммуносупрессией, включая серопозитивность на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); пациенты должны пройти тестирование на ВИЧ; ВИЧ-положительные пациенты не имеют права
• Психическое заболевание, которое может сделать соблюдение клинического протокола неуправляемым или поставить под угрозу способность пациента дать информированное согласие; пациенты с клиническими признаками деменции должны иметь компетентного уполномоченного для участия в принятии решений
• Серьезная сопутствующая инфекция, включая активный туберкулез, гепатит В или гепатит С; пациенты должны быть проверены на наличие поверхностного антигена гепатита В и антител к гепатиту С; пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (Ab) могут иметь право на участие, если они являются отрицательными по полимеразной цепной реакции (ПЦР)
• Активное или история аутоиммунного заболевания, включая, но не ограничиваясь: ревматоидный артрит (ревматоидный фактор [RF]-положительный с текущим или недавним обострением), воспалительное заболевание кишечника, системная красная волчанка (клинические данные с антинуклеарными антителами [ANA] 1:80 или выше ), анкилозирующий спондилит, склеродермия, рассеянный склероз, аутоиммунная гемолитическая анемия и иммунная тромбоцитопеническая пурпура; сама по себе серопозитивность не будет считаться активным аутоиммунитетом; разрешены пациенты с иммуноопосредованным гипотиреозом и/или витилиго
• Активное желудочно-кишечное кровотечение или неконтролируемая язвенная болезнь