Влияние на QTc, фармакокинетику, безопасность и предварительную эффективность монотерапии палифосфамидом-трисом у субъектов с прогрессирующими солидными опухолями

Критерии включения:

1. Субъекты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет, давшие письменное информированное согласие до завершения какой-либо конкретной процедуры исследования.
2. Гистологически или цитологически подтвержденная солидная опухоль, которая прогрессировала после доступных стандартных терапий или для которой не существует стандартной терапии.
3. Измеряемое или неизмеримое заболевание по RECIST версии 1.1
4. Должен восстановиться после токсических эффектов предшествующего лечения рака до ≤ степени 1 по CTCAE v4.0, за исключением любой алопеции.
5. Состояние производительности ECOG 0 или 1.

6. Адекватная функция костного мозга, печени и почек, оцениваемая по следующим лабораторным требованиям:

   1. Гемоглобин ≥9,0 г/дл.
   2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл.
   3. Количество тромбоцитов ≥100 000/мкл.
   4. Общий билирубин ≤1,5 ​​x верхний предел нормы (ВГН)
   5. АЛТ и АСТ ≤2,5 х ВГН. Для субъектов с подтвержденными метастазами в печень АЛТ и АСТ ≤5×ВГН.
   6. Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время [ЧТВ] <1,5 x ВГН, если не проводится терапевтическая антикоагулянтная терапия. Субъекты, получающие терапевтическую антикоагулянтную терапию с помощью таких агентов, как кумадин (варфарин натрия) или подкожный гепарин, могут быть включены при условии, что нет предварительных доказательств основного отклонения параметров свертывания крови, результаты скрининговых тестов находятся в соответствующем терапевтическом диапазоне, а режим антикоагулянтной терапии является стабильным и внимательно следить.
   7. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥60 мл/мин/1,73 м2.
7. Субъекты мужского и женского пола должны дать согласие на использование высоконадежного метода контроля над рождаемостью (ожидаемая частота неудач менее 5% в год) с момента скринингового посещения до 28 дней после последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Субъекты, которые ранее получали химиотерапию, лучевую терапию или любой исследуемый агент в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
2. Нестабильное или клинически значимое сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность субъекта и/или соблюдение им протокола. Примеры включают, помимо прочего, нестабильную стенокардию, застойную сердечную недостаточность, недавно перенесенный (в течение 2 месяцев после скрининга) инфаркт миокарда, постоянную поддерживающую терапию по поводу опасной для жизни желудочковой аритмии, неконтролируемую астму, ВИЧ/СПИД без адекватной противовирусной терапии, признаки патологии печени из-за или в связи с инфекцией вирусом хронического гепатита, неконтролируемым большим судорожным синдромом или дисбалансом электролитов.
3. Наличие или история любого заболевания или повреждения мочевыводящих путей (почечных или постренальных), которые могут сделать субъекта более восприимчивым к острой почечной недостаточности в случае потенциальных побочных эффектов со стороны почек. Типы травм или заболеваний могут включать поликистозную болезнь почек, нефрэктомию, трансплантацию почки, острую или хроническую почечную недостаточность в анамнезе.
4. Активная инфекция, требующая системной антибактериальной, противогрибковой или противовирусной терапии в течение 2 недель после первой дозы исследуемого препарата. Могут быть включены субъекты с ВИЧ, получающие эффективную противовирусную терапию, или субъекты с хроническими инфекциями герпеса, которые используют прерывистую супрессивную противовирусную терапию при вирусных вспышках.
5. Крупная операция в течение 4 недель до начала лечения.
6. Документированные симптоматические метастазы в головной мозг. Скрининг поражений головного мозга с помощью КТ или МРТ не требуется для потенциальных субъектов; однако при наличии каких-либо неврологических признаков или симптомов, характерных для метастазов в головной мозг, следует провести КТ или МРТ головного мозга по клиническим показаниям.
7. В настоящее время беременна или кормит грудью.
8. Субъекты с имплантированным кардиостимулятором или автоматическим имплантируемым кардиовертер-дефибриллятором.
9. Состояния, которые затрудняют интерпретацию реполяризации скрининговой ЭКГ или демонстрируют значительные отклонения. Это включает, но не ограничивается: AV-блокадой высокой степени, кардиостимулятором, фибрилляцией или трепетанием предсердий, удлинением интервала QTc > 500 мс при повторных измерениях (например, 2 из 3 ЭКГ) или брадикардией (определяемой как ≤ 50 ударов в минуту). ).
10. Субъекты, которые будут получать лекарства, удлиняющие интервал QT с риском вызвать пируэтную желудочковую тахикардию в течение периода времени, начинающегося за 1 неделю до и во время периода интенсивного мониторинга ЭКГ (т. е. цикл 1, день -8 - день 8).