Effetto su QTc, farmacocinetica, sicurezza ed efficacia preliminare della palifosfamide-tris a singolo agente in soggetti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. - Soggetti di sesso maschile o femminile, di età ≥ 18 anni, che hanno fornito il consenso informato scritto prima di completare qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Tumore solido confermato istologicamente o citologicamente che è progredito seguendo le terapie standard disponibili o per il quale non esiste una terapia standard.
3. Malattia misurabile o non misurabile secondo RECIST versione 1.1
4. Deve essersi ripreso dagli effetti tossici del precedente trattamento del cancro a ≤ Grado 1 per CTCAE v4.0, ad eccezione di qualsiasi alopecia.
5. ECOG Performance Status di 0 o 1.

6. Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale, valutata dai seguenti requisiti di laboratorio:

   1. Emoglobina ≥9,0 g/dL.
   2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500/uL.
   3. Conta piastrinica ≥100.000/uL.
   4. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN)
   5. ALT e AST ≤2,5 x ULN. Per i soggetti con metastasi epatiche documentate, ALT e AST ≤5×ULN.
   6. Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata [PTT] <1,5 x ULN, se non anticoagulati terapeuticamente. Possono essere inclusi soggetti sottoposti a terapia anticoagulante terapeutica con un agente come Coumadin (warfarin sodico) o eparina sottocutanea a condizione che non vi siano prove precedenti di anormalità sottostante nei parametri della coagulazione, i risultati dei test di screening rientrino nell'intervallo terapeutico appropriato e il regime anticoagulante sia stabile e attentamente monitorato.
   7. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGRF) ≥60 ml/minuto/1,73 m2.
7. I soggetti maschi e femmine devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente affidabile (tasso di fallimento previsto inferiore al 5% all'anno) dalla visita di screening fino a 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

Criteri di esclusione:

1. - Soggetti che hanno ricevuto in precedenza chemioterapia, radioterapia o qualsiasi agente sperimentale entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
2. - Condizione medica concomitante instabile o clinicamente significativa che, a parere dello sperimentatore, metterebbe a repentaglio la sicurezza di un soggetto e/o la sua conformità al protocollo. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, infarto del miocardio recente (entro 2 mesi dallo screening), terapia di mantenimento in corso per aritmia ventricolare pericolosa per la vita, asma non controllato, HIV/AIDS senza un'adeguata terapia antivirale, evidenza di patologia epatica dovuta o coerente con infezione da virus dell'epatite cronica, disturbo convulsivo maggiore non controllato o squilibri elettrolitici.
3. Presenza o anamnesi di qualsiasi malattia o danno alle vie urinarie (renali o postrenali) che possa rendere il soggetto più suscettibile all'insufficienza renale acuta in caso di potenziali eventi avversi renali. I tipi di lesioni o malattie possono includere una storia di malattia renale policistica, nefrectomia, trapianto renale, insufficienza renale acuta o cronica.
4. - Infezione attiva che richieda una terapia sistemica antibatterica, antimicotica o antivirale entro 2 settimane dalla prima dose del farmaco in studio. Possono essere inclusi soggetti con HIV in terapia antivirale efficace o soggetti con infezioni croniche da herpes che utilizzano terapia antivirale soppressiva intermittente per epidemie virali.
5. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento.
6. Metastasi cerebrali sintomatiche documentate. Lo screening per le lesioni cerebrali mediante TC o RM non è richiesto per i potenziali soggetti; tuttavia, se sono presenti segni o sintomi neurologici compatibili con metastasi cerebrali, è necessario eseguire una TC cerebrale o una risonanza magnetica come clinicamente indicato.
7. Attualmente incinta o in allattamento.
8. Soggetti con pacemaker impiantabile o defibrillatore cardioverter impiantabile automatico.
9. Condizioni che rendono la ripolarizzazione dell'ECG di screening difficile da interpretare o che mostrano anomalie significative. Ciò include, ma non è limitato a: blocco AV di grado elevato, pace-maker, fibrillazione o flutter atriale, QTc prolungato >500 ms su misurazioni ripetute (ad es., 2 ECG su 3) o bradicardia (definita come ≤ 50 battiti/minuto ).
10. Soggetti che riceveranno farmaci che prolungano l'intervallo QT con un rischio di causare torsioni di punta durante il periodo di tempo che inizia 1 settimana prima e durante il periodo di monitoraggio ECG intensivo (ovvero, ciclo 1, dal giorno -8 al giorno 8).