Účinek na QTc, farmakokinetiku, bezpečnost a předběžnou účinnost samotného palifosfamidu-tris u pacientů s pokročilými pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy, věk ≥ 18 let, kteří poskytli písemný informovaný souhlas před dokončením jakéhokoli postupu specifického pro studii.
2. Histologicky nebo cytologicky potvrzený solidní nádor, který progredoval po dostupných standardních terapiích nebo pro který neexistuje žádná standardní terapie.
3. Měřitelná nebo neměřitelná nemoc podle RECIST verze 1.1
4. Musí se zotavit z toxických účinků předchozí léčby rakoviny na ≤ stupeň 1 na CTCAE v4.0, s výjimkou jakékoli alopecie.
5. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1.

6. Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin podle následujících laboratorních požadavků:

   1. Hemoglobin ≥9,0 g/dl.
   2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 500/ul.
   3. Počet krevních destiček ≥100 000/ul.
   4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
   5. ALT a AST ≤ 2,5 x ULN. U subjektů s dokumentovanými jaterními metastázami ALT a AST ≤5×ULN.
   6. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas [PTT] <1,5 x ULN, pokud nejsou terapeuticky antikoagulovány. Subjekty, které jsou terapeuticky antikoagulovány látkou, jako je Coumadin (warfarin sodný) nebo subkutánní heparin, mohou být zahrnuti za předpokladu, že neexistují žádné předchozí známky základní abnormality v koagulačních parametrech, výsledky screeningových testů jsou ve vhodném terapeutickém rozmezí a antikoagulační režim je stabilní a pečlivě sledován.
   7. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGRF) ≥60 ml/min/1,73 m2.
7. Muži a ženy musí souhlasit s použitím vysoce spolehlivé metody antikoncepce (očekávaná míra selhání méně než 5 % za rok) od screeningové návštěvy do 28 dnů po poslední dávce studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty, které podstoupily předchozí chemoterapii, radiační terapii nebo jakoukoli zkoumanou látku během 28 dnů před první dávkou studovaného léčiva.
2. Nestabilní nebo klinicky významný souběžný zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil bezpečnost subjektu a/nebo jeho soulad s protokolem. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na nestabilní anginu pectoris, městnavé srdeční selhání, nedávný (do 2 měsíců od screeningu) infarkt myokardu, pokračující udržovací léčbu život ohrožující ventrikulární arytmie, nekontrolované astma, HIV/AIDS bez adekvátní antivirové terapie, známky jaterní patologie způsobené nebo konzistentní s infekcí virem chronické hepatitidy, nekontrolovanou závažnou záchvatovou poruchou nebo nerovnováhou elektrolytů.
3. Přítomnost nebo anamnéza jakéhokoli onemocnění nebo poranění močového traktu (renálního nebo postrenálního), které může způsobit, že subjekt bude náchylnější k akutní renální insuficienci v případě potenciálních renálních nežádoucích příhod. Typy poranění nebo onemocnění mohou zahrnovat anamnézu polycystického onemocnění ledvin, nefrektomii, transplantaci ledvin, akutní nebo chronické selhání ledvin.
4. Aktivní infekce vyžadující systémovou antibakteriální, antifungální nebo antivirovou léčbu do 2 týdnů od první dávky studovaného léku. Mohou být zahrnuti jedinci s HIV, kteří jsou na účinné antivirové terapii, nebo jedinci s chronickými herpetickými infekcemi, kteří používají intermitentní supresivní antivirovou terapii pro virové vzplanutí.
5. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před zahájením léčby.
6. Zdokumentované symptomatické mozkové metastázy. Screening mozkových lézí pomocí CT nebo MRI není u potenciálních subjektů vyžadován; pokud však existují nějaké neurologické známky nebo příznaky odpovídající mozkovým metastázám, pak by mělo být provedeno CT nebo MRI mozku, jak je klinicky indikováno.
7. V současné době těhotná nebo kojící.
8. Subjekty s implantovatelným kardiostimulátorem nebo automatickým implantabilním kardioverterem defibrilátorem.
9. Stavy, které znesnadňují interpretaci screeningové repolarizace EKG nebo vykazují významné abnormality. Patří sem mimo jiné: AV blokáda vysokého stupně, kardiostimulátor, fibrilace nebo flutter síní, prodloužené QTc > 500 ms při opakovaných měřeních (např. 2 ze 3 EKG) nebo bradykardie (definovaná jako ≤ 50 tepů/minutu ).
10. Subjekty, které budou dostávat léky, které prodlužují QT interval s rizikem způsobení Torsades de Pointes během časového období začínajícího 1 týden před a během období intenzivního monitorování EKG (tj. cyklus 1, den -8 až den 8).