Effect op QTc, farmacokinetiek, veiligheid en voorlopige werkzaamheid van monotherapie Palifosfamide-tris bij proefpersonen met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen, leeftijd ≥ 18 jaar, die schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven voorafgaand aan het voltooien van een studiespecifieke procedure.
2. Histologisch of cytologisch bevestigde solide tumor die is gegroeid na beschikbare standaardtherapieën of waarvoor geen standaardtherapie bestaat.
3. Meetbare of niet-meetbare ziekte door RECIST versie 1.1
4. Moet hersteld zijn van toxische effecten van eerdere kankerbehandeling tot ≤ graad 1 volgens CTCAE v4.0, met uitzondering van alopecia.
5. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1.

6. Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie, zoals beoordeeld aan de hand van de volgende laboratoriumvereisten:

   1. Hemoglobine ≥9,0 g/dl.
   2. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.500/uL.
   3. Aantal bloedplaatjes ≥100.000/uL.
   4. Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN)
   5. ALAT en ASAT ≤2,5 x ULN. Voor proefpersonen met gedocumenteerde levermetastasen, ALAT en ASAT ≤5×ULN.
   6. International Normalised Ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd [PTT] <1,5 x ULN, indien niet therapeutisch ontstold. Onderwerpen die therapeutisch worden geanticoaguleerd met een middel zoals Coumadin (warfarine-natrium) of subcutane heparine, kunnen worden opgenomen op voorwaarde dat er geen voorafgaand bewijs is van een onderliggende afwijking in de stollingsparameters, de resultaten van de screeningstest binnen het juiste therapeutische bereik liggen en het antistollingsregime stabiel is en nauwlettend gevolgd.
   7. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGRF) ≥60 ml/minuut/1,73 m2.
7. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen moeten ermee instemmen een zeer betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken (verwachte mislukkingspercentage minder dan 5% per jaar) vanaf het screeningsbezoek tot 28 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

1. Proefpersonen die eerder chemotherapie, bestralingstherapie of een ander onderzoeksmiddel hebben gekregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
2. Onstabiele of klinisch significante gelijktijdige medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van een proefpersoon en/of hun naleving van het protocol in gevaar zou kunnen brengen. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, onstabiele angina pectoris, congestief hartfalen, recent (binnen 2 maanden na screening) myocardinfarct, lopende onderhoudstherapie voor levensbedreigende ventriculaire aritmie, ongecontroleerde astma, HIV/AIDS zonder adequate antivirale therapie, bewijs van leverpathologie als gevolg van of consistent met een infectie met een chronisch hepatitisvirus, ongecontroleerde ernstige convulsies of verstoorde elektrolytenbalans.
3. Aanwezigheid of voorgeschiedenis van een ziekte of letsel aan de urinewegen (renaal of postrenaal), waardoor de patiënt vatbaarder kan worden voor acute nierinsufficiëntie in het geval van mogelijke bijwerkingen aan de nieren. Soorten letsel of ziekte kunnen een voorgeschiedenis van polycysteuze nierziekte, nefrectomie, niertransplantatie, acuut of chronisch nierfalen omvatten.
4. Actieve infectie die systemische antibacteriële, antischimmel- of antivirale therapie vereist binnen 2 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Personen met hiv die effectieve antivirale therapie krijgen of personen met chronische herpesinfecties die intermitterende onderdrukkende antivirale therapie gebruiken voor virale uitbraken, kunnen worden opgenomen.
5. Grote operatie binnen 4 weken voor aanvang van de behandeling.
6. Gedocumenteerde symptomatische hersenmetastasen. Screening op hersenlaesies door middel van CT of MRI is niet vereist voor potentiële proefpersonen; als er echter neurologische tekenen of symptomen zijn die overeenkomen met hersenmetastasen, moet een hersen-CT of MRI worden uitgevoerd zoals klinisch geïndiceerd.
7. Momenteel zwanger of borstvoeding.
8. Proefpersonen met een implanteerbare pacemaker of automatische implanteerbare cardioverter-defibrillator.
9. Aandoeningen die de repolarisatie van het screenings-ECG moeilijk te interpreteren maken, of die significante afwijkingen vertonen. Dit omvat, maar is niet beperkt tot: hooggradig AV-blok, pacemaker, atriale fibrillatie of flutter, verlengde QTc >500 ms bij herhaalde metingen (bijv. 2 van de 3 ECG's), of bradycardie (gedefinieerd als ≤ 50 slagen/minuut ).
10. Proefpersonen die medicijnen zullen krijgen die het QT-interval verlengen met een risico op het veroorzaken van torsades de pointes gedurende de periode die begint 1 week voorafgaand aan en tijdens de intensieve ECG-bewakingsperiode (d.w.z. cyclus 1, dag -8 tot en met dag 8).