Гемцитабина гидрохлорид и Smac Mimetic TL32711 в лечении пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденные распространенные или метастатические солидные опухоли, лечение на основе гемцитабина считается стандартной терапией.
• Пациент должен дать согласие на использование своей архивной опухолевой ткани для использования в протоколе, если таковая имеется.
• Пациент с по крайней мере одним измеримым очагом заболевания в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1, который ранее не подвергался облучению.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности = < 1
• Ожидаемая продолжительность жизни> = 3 месяца
• Абсолютное число нейтрофилов (АНК) >= 1500 клеток/мм^3 (системные международные единицы [СИ] 1,5 x 10^6/л)
• Тромбоциты >= 100 000 клеток/м^3 (единицы СИ 100 x 10^6/л)
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл (единицы СИ 90 г/л) (при отсутствии переливания в течение 24 часов до введения дозы)
• Аспартатаминотрансфераза (AST)/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки (SGPT) и аланинаминотрансфераза (ALT)/глутаматпируваттрансаминаза сыворотки (SGPT) = < 3 x Верхний предел нормы (ULN); У пациентов с известным поражением печени допустимы уровни АСТ и АЛТ < 5 x ВГН.
• Общий билирубин = < 1,5 х ВГН; у пациентов с известным поражением печени допускается общий билирубин < 1,5 x ULN
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН или расчет 24-часового клиренса креатинина с мочой > = 60 мл/мин.
• Желание и способность соблюдать запланированные визиты, план лечения и лабораторные анализы
• Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие; подписанное информированное согласие должно быть получено до проведения каких-либо конкретных процедур исследования
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность при скрининге и отрицательный результат (сыворотка или моча) теста на беременность в течение 48 часов до приема первой дозы первого цикла исследуемого препарата.
• Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование 2 методов адекватной контрацепции (т. е. гормонального и барьерного метода) до включения в исследование, во время исследования и в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата (препаратов); сексуально активные мужчины должны дать согласие на использование презерватива во время исследования в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата (препаратов), а если их партнер обладает детородным потенциалом, она должна согласиться на использование вторичного метода контрацепции. (т. е. гормональная, внутриматочная спираль, барьер) во время исследования и в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата (препаратов)

Критерий исключения:

• Пациенты, недавно получившие противораковую терапию, определяются:
• Химиотерапия, иммунотерапия, гормональная терапия и моноклональные антитела (за исключением нитромочевины, митомицина-С, таргетной терапии и лучевой терапии) = < 4 недель до начала приема исследуемого препарата или те, кто не оправился от побочных эффектов такой терапии
• Последнее введение нитрозомочевины или митомицина-С = < 6 недель до начала приема исследуемого препарата или те, кто не оправился от побочных эффектов такой терапии; или
• Таргетная терапия (например, сунитиниб, сорафениб, пазопаниб) =< 2 недель до начала приема исследуемого препарата или те, кто не оправился от побочных эффектов такой терапии; или
• Лучевая терапия = < 4 недель до начала приема исследуемого препарата или = < 2 недель до начала приема исследуемого препарата в случае локальной лучевой терапии (например, с целью обезболивания или при литических поражениях с риском перелома), или те, кто не оправился от токсичности лучевой терапии
• Пациенты, перенесшие серьезные хирургические вмешательства (например, внутригрудная, внутрибрюшная или внутритазовая), открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение = < 4 недель до начала исследуемого лечения, или пациенты, перенесшие незначительные процедуры, чрескожную биопсию или установку устройства для сосудистого доступа = < 1 недели до к началу приема исследуемого препарата, или которые не оправились от побочных эффектов такой процедуры или травмы
• Неконтролируемое сопутствующее заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную серьезную инфекцию, требующую системных противомикробных препаратов (в течение 2 недель до первой дозы TL32711), артериальную гипертензию (> 160/100 мм рт.ст. на антигипертензивных препаратах), неконтролируемые эндокринные заболевания, измененные психические состояние или психическое заболевание/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований протокола и/или скрыть результаты исследования
• Известный или предполагаемый диагноз вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или хронического активного гепатита В или С; тестирование на вирусы не требуется
• Невозможность начать профилактическое противовирусное лечение
• Клинически значимое заболевание легких, приводящее к гипоксии степени >= 2 (Общие критерии терминологии Национального института рака для нежелательных явлений [NCI CTCAE, v4]) или любой потребности в дополнительном кислороде или пульсовой оксиметрии с насыщением менее 90% на комнатном воздухе
• Симптоматические или неконтролируемые метастазы в головной мозг, требующие текущего лечения (менее 4 недель после последнего облучения головного мозга или 4 недель после последнего введения стероидов)

• Нарушение сердечной функции или клинически значимое сердечное заболевание, включая следующее:

  • Клинически значимые аритмии (за исключением хронической хорошо контролируемой фибрилляции предсердий)
  • Застойная сердечная недостаточность II, III или IV степени Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  • Стенокардия = < 6 месяцев до введения дозы TL32711
  • Инфаркт миокарда в течение последних 12 месяцев до введения дозы TL32711
• Интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) > 480 мс (включая пациентов, принимающих лекарства); пациенты с желудочковым кардиостимулятором, у которых интервал QT не поддается измерению, могут иметь право на регистрацию после консультации со Спонсором и документации об утверждении.
• Текущее аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе в течение последних 5 лет; пациент с аутоиммунным заболеванием в анамнезе, находящимся в настоящее время в стадии ремиссии, не должен получать препараты, предназначенные для контроля заболевания, и не должен иметь обострений заболевания, требующих лечения иммуномодулирующими средствами в течение последних 5 лет; аутоиммунное заболевание включает, но не ограничивается системной красной волчанкой, склеродермией, ревматоидным артритом, псориазом, псориатическим артритом, язвенным колитом и регионарным энтеритом (болезнь Крона)
• Системные или хронические местные кортикостероиды или иммуносупрессивная терапия в течение 4 недель до включения в исследование или предполагаемая потребность в системных кортикостероидах или иммуносупрессивной терапии во время участия в исследовании
• Пациенты с заживающей или открытой раной
• Поражения кожи степени тяжести >= 2 (NCI CTCAE v4), за исключением алопеции.
• Отсутствие выздоровления или предшествующие нежелательные явления до степени тяжести = < 1 (NCI CTCAE v4) (за исключением алопеции) из-за лекарств, введенных до первой дозы TL32711.
• Пациенты с параличом Белла в анамнезе
• Любое другое состояние или находка, которые, по мнению исследователя, могут подвергать пациента чрезмерному риску осложнений лечения или не могут предоставить ценную информацию о результатах.
• Беременные или кормящие женщины
• Известная аллергия на любой из компонентов состава TL32711, включая моногидрат лимонной кислоты, дегидрат цитрата натрия и хлорид натрия.