Clorhidrato de gemcitabina y Smac Mimetic TL32711 en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• Tumores sólidos avanzados o metastásicos confirmados histológica o citológicamente que el tratamiento basado en gemcitabina se considera terapia estándar
• El paciente debe dar su consentimiento para el uso de su tejido tumoral de archivo para el uso del protocolo, si está disponible
• Paciente con al menos un sitio medible de la enfermedad según lo definido por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1 que no ha sido irradiado previamente
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 1
• Esperanza de vida >= 3 meses
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500 células/mm^3 (sistema internacional [SI] unidades 1,5 x 10^6/L)
• Plaquetas >= 100.000 células/m^3 (unidades SI 100 x 10^6/L)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (unidades SI 90 g/L) (en ausencia de transfusión dentro de las 24 horas previas a la dosificación)
• Aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGPT) y alanina aminotransferasa (ALT)/glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) = < 3 x límite superior normal (ULN); En pacientes con afectación hepática conocida, se permiten AST y ALT < 5 x ULN
• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN; en pacientes con afectación hepática conocida, se permite bilirrubina total =< 1,5 x ULN
• Creatinina sérica =< 1,5 x ULN, o cálculo de aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas >= 60 ml/min
• Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento y las pruebas de laboratorio.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un consentimiento informado por escrito; se debe obtener un consentimiento informado firmado antes de cualquier procedimiento específico del estudio
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo negativa (en suero u orina) dentro de las 48 horas anteriores a la primera dosis del primer ciclo del tratamiento del estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos adecuados (es decir, métodos hormonales y de barrera) antes de la inscripción, durante el estudio y durante un período de 30 días después de la última dosis de los medicamentos del estudio; los hombres sexualmente activos deben aceptar usar un condón durante el estudio por un período de 30 días después de la última dosis de los medicamentos del estudio, y si su pareja está en edad fértil, ella debe aceptar usar un método anticonceptivo secundario (es decir, dispositivo intrauterino hormonal, barrera) durante el estudio y durante un período de 30 días después de la última dosis de los medicamentos del estudio

Criterio de exclusión:

• Pacientes que han recibido tratamiento anticanceroso reciente definido por:
• Quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal y anticuerpos monoclonales (pero excluyendo nitrosourea, mitomicina-C, terapia dirigida y radiación) = < 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
• Última administración de nitrosourea o mitomicina-C = < 6 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia; o
• Terapia dirigida (por ej. sunitinib, sorafenib, pazopanib) = < 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia; o
• Radioterapia =< 4 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio, o =< 2 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio en el caso de radioterapia localizada (p. ej., con fines analgésicos o para lesiones líticas con riesgo de fractura), o que no se hayan recuperado de las toxicidades de la radioterapia
• Pacientes que se han sometido a una cirugía mayor (p. intratorácica, intraabdominal o intrapélvica), biopsia abierta o lesión traumática significativa =< 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio, o pacientes que se han sometido a procedimientos menores, biopsias percutáneas o colocación de un dispositivo de acceso vascular =< 1 semana antes iniciar el fármaco del estudio, o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento o lesión
• Enfermedad concurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección grave en curso o activa que requiere antimicrobianos sistémicos (dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de TL32711), hipertensión arterial (> 160/100 mm/Hg con medicamentos antihipertensivos), enfermedades endocrinas no controladas, alteraciones mentales estado o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del protocolo y/u oscurecerían los resultados del estudio
• Diagnóstico conocido o sospechado de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis crónica activa B o C; no se requieren pruebas virales
• Incapacidad para iniciar la medicación antiviral profiláctica
• Enfermedad pulmonar clínicamente significativa que resulte en hipoxia de Grado >= 2 (Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer [NCI CTCAE, v4]) o cualquier requerimiento de oxígeno suplementario u oximetría de pulso inferior al 90% de saturación en aire ambiente
• Metástasis cerebrales sintomáticas o no controladas que requieren tratamiento actual (menos de 4 semanas desde la última radiación craneal o 4 semanas desde los últimos esteroides)

• Deterioro de la función cardíaca o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, incluidas las siguientes:

  • Arritmias clínicamente significativas (excepto fibrilación auricular crónica bien controlada)
  • Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II, III o IV según la New York Heart Association (NYHA)
  • Angina de pecho = < 6 meses antes de la dosificación con TL32711
  • Infarto de miocardio en los últimos 12 meses antes de la dosificación con TL32711
• Intervalo QT corregido para frecuencia cardíaca (QTc) > 480 mseg (incluidos pacientes con medicación); los pacientes con un marcapasos ventricular para quienes el intervalo QT no se puede medir pueden ser elegibles para la inscripción después de consultar con el Patrocinador y la documentación de aprobación
• Enfermedad autoinmune en curso o con antecedentes de una enfermedad autoinmune en los últimos 5 años; un paciente con antecedentes de enfermedad autoinmune que actualmente está en remisión no debe estar recibiendo medicamentos diseñados para controlar la enfermedad y no debe haber experimentado una exacerbación de la enfermedad que requiera tratamiento con agentes inmunomoduladores en los últimos 5 años; la enfermedad autoinmune incluye, entre otros, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, artritis reumatoide, psoriasis, artritis psoriásica, colitis ulcerosa y enteritis regional (enfermedad de Crohn)
• Corticosteroides tópicos sistémicos o crónicos o terapia inmunosupresora dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio o necesidad anticipada de corticosteroides sistémicos o terapia inmunosupresora durante la participación en el estudio
• Pacientes con una cicatrización o herida abierta
• Lesiones cutáneas de grado >= 2 de gravedad (NCI CTCAE v4), excepto alopecia
• Falta de recuperación o eventos adversos previos de gravedad de Grado =< 1 (NCI CTCAE v4) (excepto alopecia) debido a medicamentos administrados antes de la primera dosis de TL32711
• Pacientes con antecedentes de Parálisis de Bell
• Cualquier otra condición o hallazgo que, en opinión del investigador, pueda hacer que el paciente corra un riesgo excesivo de complicaciones del tratamiento o que no pueda proporcionar información evaluable sobre el resultado.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia
• Alergia conocida a cualquiera de los componentes de la formulación de TL32711, incluidos el monohidrato de ácido cítrico, el citrato de sodio deshidratado y el cloruro de sodio