Эрлотиниб гидрохлорид и хинакрина дигидрохлорид при немелкоклеточном раке легкого IIIB-IV стадии

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденное неизлечимое злокачественное новообразование, которое представляет собой хирургически нерезектабельный местно-распространенный, рецидивирующий или метастатический (стадия IIIB/IV) немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). Пациенты с аденокарциномой, плоскоклеточным раком, крупноклеточным раком и саркоматоидным раком будут иметь право на участие.
• Пациенты должны получить по крайней мере одну схему, содержащую платину, для лечения распространенного или метастатического заболевания (за исключением пациентов с мутацией EGFR). Предварительная поддерживающая терапия разрешена и будет считаться той же линией терапии при продолжении без прекращения лечения после начала лечения. Немелкоклеточный рак легкого с документально подтвержденной мутацией EGFR будет иметь право на участие в исследовании после прогрессирования только с помощью EGFR-TKI. НМРЛ с другими молекулярными мишенями, такими как слитый ген, включающий ген киназы анапластической лимфомы (ALK) (например, белок, ассоциированный с микротрубочками иглокожих, такой как 4 [EML4]-ALK) или ROS-1, будут подходить, если они прогрессируют на таргетных агентах (ALK). ингибитор) и химиотерапии или не являются кандидатами на химиотерапию. Адъювантная/неоадъювантная химиотерапия или химиолучевая терапия считаются линией терапии, если между последней дозой и датой рецидива прошло < 12 месяцев. Комбинированное лечение химиотерапией и лучевой терапией составляет единый режим.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель, по мнению и документально подтвержденным исследователем
• Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (разрешено переливание и/или поддержка фактора роста)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мкл
• Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10^9 л
• Щелочная фосфатаза < 2,5 X установленного верхнего предела нормы (у субъектов без метастазов в печень и < 5,0 верхнего предела нормы [ВГН] у субъектов с метастазами в печень)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) < 2,5 X установленного верхнего предела нормы (у субъектов без метастазов в печень и < 5,0 ВГН у субъектов с метастазами в печень)
• Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин
• Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 x ВГН ИЛИ общий билирубин ≤ 4,0 ВГН с прямым билирубином ≤ 1,5 x ВГН у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера
• Пациенты, получающие терапевтическую антикоагулянтную терапию гепарином, допускаются к участию при условии, что ранее не было выявлено первопричинных аномалий этих параметров. Пациенты, принимающие варфарин, имеют право на участие в исследовании при условии, что они получают стабильные дозы варфарина и проводится тщательный мониторинг МНО.
• Разрешение любых токсических эффектов предшествующей терапии (включая лучевую терапию) в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE), версия 4.0, степень ≤ 1 (за исключением алопеции и невропатии ≤ 2 степени); субъект должен оправиться от серьезных осложнений, связанных с операцией
• Женщины детородного возраста должны пройти отрицательный тест на беременность в течение 48 часов до начала приема исследуемого препарата.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (метод двойного барьера для контроля над рождаемостью или воздержание) до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 90 дней после завершения приема последней дозы исследуемого препарата; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
• Субъекты должны иметь способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты, ранее получавшие противораковую химиотерапию, иммунотерапию или исследуемые препараты ≤ 3 недель до первого дня исследования, определяли лечение. Пациенты с НМРЛ с мутацией EGFR могут зарегистрироваться в течение 7 дней после прекращения приема EGFR-TKI. Паллиативное облучение менее чем за 1 неделю до начала лечения (поражения, подвергнутые лучевой терапии, нельзя использовать в качестве целевых поражений). Пациенты, которым проводится радиохирургия гамма-ножом по поводу метастазов в головной мозг в течение 1 недели до начала лечения.
• Пациенты с неизвестным статусом мутации EGFR (только для пациентов с гистологически аденокарциномой)
• Пациенты, перенесшие обширную операцию длительностью ≤ 3 недель или малую операцию (например, тальковый плевродез, эксцизионная биопсия и т. д.) ≤ 1 недели до первого дня исследования, определяющего лечение.
• Заболевания сердца в анамнезе: застойная сердечная недостаточность, определяемая как класс II-IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); активная ишемическая болезнь сердца (ИБС); ранее диагностированная брадикардия или другая сердечная аритмия, определяемая как степень ≥ 2 по NCI-CTCAE (версия 4.0), или неконтролируемая артериальная гипертензия; инфаркт миокарда, произошедший в течение 6 месяцев до включения в исследование (инфаркт миокарда, произошедший > 6 месяцев до включения в исследование, разрешен)
• Пациенты с клинически нестабильными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) (для включения в исследование субъекты должны иметь подтверждение стабильного заболевания с помощью магнитно-резонансной томографии [МРТ] или компьютерной томографии [КТ] в течение 4 недель после первого дня исследования. лечение и метастазы в ЦНС хорошо контролируются стероидами, противоэпилептическими или другими лекарствами, облегчающими симптомы)
• Пациенты со значительными желудочно-кишечными расстройствами, которые, по мнению исследователя, могут препятствовать всасыванию хинакрина и/или эрлотиниба (например, болезнь Крона, резекция тонкой или толстой кишки, синдром мальабсорбции)
• Пациенты с любыми известными противопоказаниями к лечению, включая гиперчувствительность к хинакрину или эрлотинибу.
• Пациенты с активными клинически серьезными инфекциями, определенной как ≥ 2 степени согласно NCI CTCAE, версия 4.0
• Пациенты со злоупотреблением психоактивными веществами, медицинские, психологические или социальные условия, которые могут, по мнению исследователя, помешать участию пациента в исследовании или оценке результатов исследования.
• Любое другое состояние, которое является нестабильным или может поставить под угрозу безопасность пациента и соблюдение им протокола.
• Наличие в анамнезе неизлечимой злокачественной опухоли, отличной от НМРЛ, в течение 5 лет до начала лечения, за исключением адекватно леченной интраэпителиальной карциномы шейки матки; карцинома предстательной железы со значением простат-специфического антигена <0,2 нг/мл; или базальная или плоскоклеточная карцинома кожи.
• Беременные или кормящие женщины, а также взрослые репродуктивного возраста, не использующие эффективный метод контроля над рождаемостью, исключаются из этого исследования, поскольку хинакрин является агентом категории N с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом; эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Пациенты с ранее известной инфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или активным вирусным гепатитом не подходят из-за потенциального фармакокинетического взаимодействия с хинакрином; (диагностическое тестирование на эти инфекции будет проводиться только по клиническим показаниям)
• Пациенты с известным дефицитом глюкозо-6-фосфата, псориазом, порфирией и психозом (хинакрин может усугублять симптомы этих заболеваний)