Erlotinib hydrochlorid a chinakrin dihydrochlorid ve stadiu IIIB-IV nemalobuněčného karcinomu plic

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou nevyléčitelnou malignitu, která je chirurgicky neresekabilní lokálně pokročilý, recidivující nebo metastatický (stadium IIIB/IV) nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC). Vhodné budou pacienti s adenokarcinomem, spinocelulárním karcinomem, velkobuněčným karcinomem a sarkomatoidním karcinomem.
• Pacienti musí podstoupit alespoň jeden režim obsahující platinu k léčbě pokročilého nebo metastatického onemocnění (kromě pacientů s mutantem EGFR). Předchozí udržovací terapie je povolena a bude považována za stejnou linii terapie, pokud bude pokračovat bez přerušení po zahájení léčebného režimu. NSCLC s dokumentovanou mutací EGFR bude způsobilé po progresi na samotném EGFR-TKI. NSCLC s jinými molekulárními cíli, jako je fúzní gen zahrnující gen kinázy anaplastického lymfomu (ALK) (jako je protein asociovaný s mikrotubuly ostnokožců, jako je 4 [EML4]-ALK) nebo ROS-1, budou způsobilé, pokud progredovaly na cílené látky (ALK inhibitor) a chemoterapie nebo nejsou kandidáty na chemoterapii. Adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapie nebo chemoradiace se považuje za linii terapie, pokud mezi poslední dávkou a datem recidivy uplynulo < 12 měsíců. Kombinovaná léčba s chemoterapií a ozařováním tvoří jeden režim.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů, podle názoru zkoušejícího a jak je zdokumentováno
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (povolena transfuze a/nebo podpora růstovým faktorem)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mcL
• Počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9 l
• Alkalická fosfatáza < 2,5násobek ústavní horní hranice normálu (u subjektů bez jaterních metastáz a < 5,0 horní hranice normy [ULN] u subjektů s jaterními metastázami)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) < 2,5 násobek ústavní horní hranice normálu (u subjektů bez jaterních metastáz a < 5,0 ULN u subjektů s metastázami v játrech)
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min
• Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN NEBO celkový bilirubin ≤ 4,0 ULN s přímým bilirubinem ≤ 1,5 x ULN u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem
• Pacienti, kteří dostávají terapeutickou antikoagulační léčbu heparinem, se mohou účastnit za předpokladu, že v těchto parametrech neexistují žádné předchozí známky základní abnormality. Pacienti užívající warfarin jsou způsobilí za předpokladu, že užívají stabilní dávky warfarinu a je pečlivě sledován INR.
• Vyřešení jakýchkoli toxických účinků předchozí terapie (včetně radioterapie) podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) National Cancer Institute, verze 4.0, stupeň ≤ 1 (s výjimkou alopecie a neuropatie ≤ 2. stupně); subjekt se musí zotavit z významných komplikací souvisejících s operací
• U žen ve fertilním věku musí být proveden negativní těhotenský test do 48 hodin před zahájením podávání studovaného léku
• Ženy ve fertilním věku a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (dvoubariérová metoda antikoncepce nebo abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 90 dnů po dokončení poslední zkoumané dávky léku; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat ošetřujícího lékaře
• Subjekty musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný dokument informovaného souhlasu

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s předchozí protinádorovou chemoterapií, imunoterapií nebo hodnocenými látkami ≤ 3 týdny před prvním dnem studie definovanou léčbou. Pacienti s NSCLC s mutací EGFR se mohou zapsat do 7 dnů po ukončení léčby EGFR-TKI. Paliativní záření < 1 týden před zahájením léčby (léze podrobené radioterapii nelze použít jako cílové léze). Pacienti, kteří podstoupí radiochirurgii gama nožem pro mozkové metastázy během 1 týdne před zahájením léčby.
• Pacienti s neznámým stavem mutace EGFR (pouze pro pacienty s histologií adenokarcinomu)
• Pacienti, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok ≤ 3 týdny nebo menší chirurgický zákrok (např. mastková pleurodéza, excizní biopsie atd.) ≤ 1 týden před prvním dnem studie definované léčby.
• Srdeční onemocnění v anamnéze: městnavé srdeční selhání definované jako třída II až IV podle klasifikace New York Heart Association (NYHA); aktivní onemocnění koronárních tepen (CAD); dříve diagnostikovaná bradykardie nebo jiná srdeční arytmie definovaná jako ≥ stupeň 2 podle NCI-CTCAE (verze 4.0) nebo nekontrolovaná hypertenze; k infarktu myokardu došlo během 6 měsíců před vstupem do studie (infarkt myokardu nastal > 6 měsíců před vstupem do studie je povolen)
• Pacienti s klinicky nestabilními metastázami centrálního nervového systému (CNS) (pro zařazení do studie musí mít subjekty potvrzení o stabilním onemocnění zobrazením magnetickou rezonancí [MRI] nebo počítačovou tomografií [CT] do 4 týdnů od prvního dne definované studie léčbu a máte metastázy v CNS dobře kontrolované steroidy, antiepileptiky nebo jinými léky zmírňujícími příznaky)
• Pacienti s významnou gastrointestinální poruchou, která by podle názoru zkoušejícího mohla interferovat s vstřebáváním chinakrinu a/nebo erlotinibu (např. Crohnova choroba, resekce tenkého nebo tlustého střeva, malabsorpční syndrom)
• Pacienti s jakoukoli známou kontraindikací léčby, včetně přecitlivělosti na chinakrin nebo erlotinib
• Pacienti s aktivními klinicky závažnými infekcemi definovanými jako ≥ stupeň 2 podle NCI CTCAE, verze 4.0
• Pacienti se zneužíváním návykových látek, zdravotními, psychologickými nebo sociálními stavy, které mohou podle názoru zkoušejícího narušovat účast pacienta ve studii nebo hodnocení výsledků studie
• Jakýkoli jiný stav, který je nestabilní nebo který by mohl ohrozit bezpečnost pacienta a jeho dodržování protokolu
• Anamnéza jiné nevyléčitelné malignity než NSCLC během 5 let před zahájením léčby, s výjimkou adekvátně léčeného intraepiteliálního karcinomu děložního čípku; karcinom prostaty s hodnotou prostatického specifického antigenu <0,2 ng/ml; nebo bazální nebo spinocelulární karcinom kůže.
• Těhotné nebo kojící ženy a dospělí s reprodukčním potenciálem, kteří nepoužívají účinnou metodu antikoncepce, jsou z této studie vyloučeni, protože chinakrin je látkou kategorie N s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků; tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Pacienti s dříve známou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní virovou hepatitidou nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s chinakrinem; (diagnostické testování na tyto infekce bude provedeno pouze v případě, že je to klinicky indikováno)
• Pacienti se známým nedostatkem glukózo-6-fosfátu, psoriázou, porfyrií a psychózou (chinakrin může zhoršit příznaky těchto poruch)