MPDL3280A и стереотаксическая абляционная лучевая терапия у пациентов с немелкоклеточным раком легкого

Критерии включения:

• Подписанное информированное согласие
• Возможность соблюдения протокола
• Взрослые с гистологически подтвержденным немелкоклеточным раком легкого IV стадии
• По крайней мере два очага поддающегося измерению заболевания согласно RECIST 1.1; один из них должен поддаваться лечению с помощью SAR и быть доступным для дополнительной биопсии до и после лечения; если легочный узел рассматривается для SAR, его размер должен варьироваться от 1 до 3 см.
• Дали письменное согласие на обязательную биопсию до и после лечения (только в расширенной когорте)
• Пациенты с пролеченными супратенториальными метастазами допускаются, если они стабильны, пациент не принимает стероиды и нет признаков внутричерепного кровоизлияния.
• Доступен архивный образец опухоли; не менее 10 неокрашенных предметных стекол; не допускается тонкоигольная аспирация (ТАП) или опухолевая ткань из кости
• Оценка состояния эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Ожидаемая продолжительность жизни> = 3 месяца
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500 клеток/мкл
• Количество лейкоцитов (WBC) > 2500/мкл
• Количество лимфоцитов >= 500/мкл
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мкл
• Гемоглобин >= 9 г/дл
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 2,5 х верхняя граница нормы (ВГН), щелочная фосфатаза = < 2,5 х ВГН ИЛИ АСТ и АЛТ = < 1,5 х ВГН, щелочная фосфатаза > 2,5 х ВГН
• Билирубин сыворотки = < 1,0 x ВГН
• Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 x ВГН (для пациентов, принимающих антикоагулянты, они должны получать стабильную дозу в течение как минимум 1 недели до рандомизации)
• Клиренс креатинина >= 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта
• Отсутствие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности на другие моноклональные антитела (мАт)
• Отсутствие других активных злокачественных новообразований
• Отсутствие активного аутоиммунного заболевания или известных или подозреваемых аутоиммунных заболеваний в анамнезе
• Никакой химиотерапии или лучевой терапии в течение последних 28 дней, и пациенты должны выздороветь от любой острой токсичности, связанной с их последним предыдущим лечением.
• Допускается любое количество предшествующих обработок; должен быть неэффективен по крайней мере 1 схема лечения метастатического заболевания
• Женщины-пациенты детородного возраста и мужчины-пациенты с партнерами детородного возраста, согласие (пациентки и/или партнера) на использование высокоэффективных форм контрацепции

Критерий исключения:

• Пациенты, опухоли которых содержат мутации рецептора активирующего эпидермального фактора роста (EGFR) или реаранжировку тирозинкиназы рецептора анапластической лимфомы (ALK), должны быть исключены из этого исследования, за исключением случаев прогрессирования заболевания на всех доступных одобренных методах лечения, направленных на мутацию EGFR или реаранжировку ALK.
• Активные или нелеченые метастазы в центральную нервную систему (ЦНС)
• Лептоменингиальная болезнь
• Неконтролируемый плевральный или перикардиальный выпот или асцит, требующий повторного дренирования
• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью
• Неконтролируемая гиперкальциемия
• Беременные и кормящие женщины
• Неконтролируемое сопутствующее заболевание
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или выше); инфаркт миокарда в течение 3 месяцев до включения в исследование, нестабильные аритмии, нестабильная стенокардия или пациент с известной фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 40%
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до регистрации
• Пероральные или внутривенные антибиотики в течение 2 недель до регистрации
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
• Известная гиперчувствительность или аллергия на клеточные продукты яичников китайского хомячка или любой компонент состава MDPL3280A.

• Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит. или гломерулонефрит

  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, могут иметь право на участие.
• Пациенты с предшествующей аллогенной трансплантацией костного мозга или предшествующей трансплантацией паренхиматозных органов

• В анамнезе идиопатический легочный фиброз (включая пневмонит), медикаментозный пневмонит, организующаяся пневмония (т. облитерирующий бронхиолит, криптогенная организующаяся пневмония) или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки

  • Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).
• Положительный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)

• Пациенты с активным гепатитом В (определяется как положительный результат теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] при скрининге) или гепатитом С

  • Пациенты с перенесенной инфекцией вируса гепатита В или разрешенной инфекцией вируса гепатита В (HBV) (определяемой как отрицательный тест на HBSAg и положительный тест на антитела к коровому антигену гепатита В) имеют право на участие.
  • Пациенты с антителами к вирусу гепатита С (HCV) имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательная для рибонуклеиновой кислоты (РНК) HCV.
• Активный туберкулез
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до включения или ожидания того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования.
• Предшествующее лечение агонистами кластера дифференцировки (CD)137, антицитотоксическим Т-лимфоцит-ассоциированным белком 4 (CTLA4), антипрограммируемой гибелью клеток 1 (PD-1) или терапевтическим антителом против PD-L1 или нацеливанием на пути агенты
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерфероны или интерлейкин-2) в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче, до включения в исследование.

• Лечение системными кортикостероидами или другими системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, дексаметазон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид, препараты против фактора некроза опухоли) в течение 2 недель до включения или ожидаемой потребности в системных иммунодепрессантах во время исследования

  • Пациенты, получившие острую системную иммунодепрессантную терапию в низких дозах (например, однократную дозу дексаметазона от тошноты), могут быть включены в исследование после обсуждения и одобрения главным исследователем.
  • Допускается применение ингаляционных кортикостероидов и минералокортикоидов (например, флудрокортизона).