MPDL3280A e radioterapia ablativa stereotassica in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule

Criterio di inclusione:

• Consenso informato firmato
• Capacità di rispettare il protocollo
• Adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IV istologicamente accertato
• Almeno due sedi di malattia misurabile come definito da RECIST 1.1; uno dei quali deve essere suscettibile di trattamento con SAR e accessibile per la biopsia facoltativa pre e post trattamento; se si considera un nodulo polmonare per SAR, deve avere dimensioni comprese tra 1 e 3 cm
• Aver fornito il consenso scritto per la biopsia obbligatoria prima e dopo il trattamento (solo coorte di espansione)
• I pazienti con metastasi sopratentoriali trattate sono ammessi se stabili, il paziente è senza steroidi e nessuna evidenza di emorragia intracranica
• Campione di tumore d'archivio disponibile; un minimo di 10 vetrini non colorati; non è consentita l'aspirazione con ago sottile (FNA) o il tessuto tumorale dall'osso
• Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Aspettativa di vita >= 3 mesi
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500 cell/ul
• Conta dei globuli bianchi (WBC) > 2500/uL
• Conta dei linfociti >= 500/uL
• Conta piastrinica >= 100.000/uL
• Emoglobina >= 9 g/dL
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 2,5 x limite superiore della norma (ULN) con fosfatasi alcalina =< 2,5 x ULN OPPURE AST e ALT =< 1,5 x ULN, con fosfatasi alcalina > 2,5 x ULN
• Bilirubina sierica =< 1,0 x ULN
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 x ULN (per i pazienti in terapia anticoagulante devono ricevere una dose stabile per almeno 1 settimana prima della randomizzazione)
• Clearance della creatinina >= 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault
• Nessuna storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali (mAbs)
• Nessun altro tumore maligno attivo
• Nessuna malattia autoimmune attiva o una storia di malattia autoimmune nota o sospetta
• Nessuna chemioterapia o radioterapia negli ultimi 28 giorni e i pazienti devono aver recuperato qualsiasi tossicità acuta associata al trattamento precedente più recente
• È consentito qualsiasi numero di trattamenti precedenti; deve aver fallito almeno 1 regime di trattamento per la malattia metastatica
• Pazienti di sesso femminile in età fertile e pazienti di sesso maschile con partner in età fertile, consenso (da parte della paziente e/o del partner) all'uso di forme di contraccezione altamente efficaci

Criteri di esclusione:

• I pazienti i cui tumori contengono mutazioni attivanti del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) o riarrangiamento del recettore della tirosin-chinasi (ALK) del linfoma anaplastico devono essere esclusi da questo studio, a meno che la malattia non sia progredita con tutte le terapie disponibili e approvate mirate alla mutazione dell'EGFR o al riarrangiamento di ALK
• Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) attive o non trattate
• Malattia leptomeningea
• Versamento pleurico o pericardico incontrollato o ascite che richiederebbe un drenaggio ricorrente
• Dolore incontrollato correlato al tumore
• Ipercalcemia incontrollata
• Donne in gravidanza e in allattamento
• Malattia concomitante incontrollata
• Malattia cardiovascolare significativa (classe New York Heart Association II o superiore); infarto del miocardio entro 3 mesi prima dell'arruolamento, aritmie instabili, angina instabile o un paziente con una frazione di eiezione ventricolare sinistra nota (LVEF) <40%
• Infezione grave entro 4 settimane prima dell'arruolamento
• Antibiotici orali o IV entro 2 settimane prima dell'arruolamento
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
• Ipersensibilità o allergia nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione MDPL3280A

• Storia di malattia autoimmune inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barre, sclerosi multipla, vasculite , o glomerulonefrite

  • Possono essere ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile possono essere idonei
• Pazienti con un precedente trapianto allogenico di midollo osseo o un precedente trapianto di organo solido

• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite), polmonite indotta da farmaci, polmonite organizzativa (es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzante criptogenetica) o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace

  • È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV)

• Pazienti con epatite B attiva (definita come test per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo allo screening) o epatite C

  • I pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B o infezione da virus dell'epatite B (HBV) risolta (definita come un test HBSAg negativo e un anticorpo positivo per il test dell'antigene core dell'epatite B) sono idonei
  • I pazienti con un anticorpo contro il virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV
• Tubercolosi attiva
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'arruolamento o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio
• Trattamento precedente con agonisti del cluster di differenziazione (CD)137, proteina 4 associata ai linfociti T anti-citotossici (CTLA4), anti-morte cellulare programmata 1 (PD-1) o anticorpi terapeutici anti-PD-L1 o indirizzamento della via agenti
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferoni o interleuchina-2) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve, prima dell'arruolamento

• Trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide, agenti del fattore di necrosi antitumorale) entro 2 settimane prima dell'arruolamento o necessità anticipata di farmaci immunosoppressori sistemici durante lo studio

  • I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto, a basso dosaggio (ad esempio, una dose una tantum di desametasone per la nausea) possono essere arruolati dopo una discussione e l'approvazione da parte del ricercatore principale
  • È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria e mineralcorticoidi (p. es., fludrocortisone).