MPDL3280A y radioterapia ablativa estereotáctica en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado firmado
• Capacidad para cumplir con el protocolo.
• Adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV comprobado histológicamente
• Al menos dos sitios de enfermedad medible según lo definido por RECIST 1.1; uno de los cuales debe ser susceptible de tratamiento con SAR y accesible para biopsia opcional antes y después del tratamiento; si se considera un nódulo pulmonar para SAR, debe variar en tamaño de 1 a 3 cm
• Haber dado su consentimiento por escrito para la biopsia obligatoria antes y después del tratamiento (cohorte de expansión solamente)
• Se permiten pacientes con metástasis supratentoriales tratadas si están estables, el paciente no toma esteroides y no hay evidencia de hemorragia intracraneal
• Muestra de tumor de archivo disponible; un mínimo de 10 portaobjetos sin teñir; no se permite la aspiración con aguja fina (FNA, por sus siglas en inglés) o tejido tumoral del hueso
• Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• Esperanza de vida >= 3 meses
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500 células/ul
• Recuento de glóbulos blancos (WBC) > 2500/uL
• Recuento de linfocitos >= 500/uL
• Recuento de plaquetas >= 100.000/ul
• Hemoglobina >= 9 g/dL
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 2,5 x límite superior normal (ULN) con fosfatasa alcalina = < 2,5 x ULN O AST y ALT = < 1,5 x ULN, con fosfatasa alcalina > 2,5 x ULN
• Bilirrubina sérica =< 1,0 x LSN
• Índice normalizado internacional (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 x ULN (para pacientes con anticoagulación, deben recibir una dosis estable durante al menos 1 semana antes de la aleatorización)
• Depuración de creatinina >= 30 ml/min por fórmula de Cockcroft-Gault
• Sin antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales (mAb)
• Sin otra malignidad activa
• Sin enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune conocida o sospechada
• Sin quimioterapia o radioterapia en los últimos 28 días y los pacientes deben haber recuperado cualquier toxicidad aguda asociada con su tratamiento anterior más reciente
• Se permite cualquier número de tratamientos previos; debe haber fallado al menos 1 régimen de tratamiento para la enfermedad metastásica
• Pacientes mujeres en edad fértil y pacientes hombres con parejas en edad fértil, acuerdo (por parte del paciente y/o la pareja) para usar métodos anticonceptivos altamente efectivos

Criterio de exclusión:

• Los pacientes cuyos tumores contienen mutaciones activadoras del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o un reordenamiento del receptor de tirosina quinasa (ALK) del linfoma anaplásico deben excluirse de este estudio, a menos que la enfermedad haya progresado con todas las terapias aprobadas disponibles dirigidas a la mutación del EGFR o al reordenamiento de ALK.
• Metástasis del sistema nervioso central (SNC) activas o no tratadas
• Enfermedad leptomeníngea
• Derrame pleural o pericárdico no controlado o ascitis que requeriría drenaje recurrente
• Dolor relacionado con el tumor no controlado
• Hipercalcemia no controlada
• Mujeres embarazadas y lactantes
• Enfermedad concomitante no controlada
• Enfermedad cardiovascular significativa (clase II o superior de la New York Heart Association); infarto de miocardio dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción, arritmias inestables, angina inestable o un paciente con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conocida < 40 %
• Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción
• Antibióticos orales o intravenosos en las 2 semanas anteriores a la inscripción
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• Hipersensibilidad conocida o alergia a los productos de células de ovario de hámster chino o cualquier componente de la formulación MDPL3280A

• Antecedentes de enfermedad autoinmune que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea pueden ser elegibles
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable pueden ser elegibles
• Pacientes con trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido

• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica), o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de detección

  • Se permite un historial de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis)
• Prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

• Pacientes con hepatitis B activa (definida como una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva en el cribado) o hepatitis C

  • Los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B o infección resuelta por el virus de la hepatitis B (VHB) (definida como una prueba negativa de HBSAg y una prueba positiva de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B) son elegibles
  • Los pacientes con un anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC.
• Tuberculosis activa
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio
• Tratamiento previo con un grupo de agonistas de diferenciación (CD) 137, proteína 4 asociada a linfocitos T anticitotóxicos (CTLA4), muerte celular antiprogramada 1 (PD-1) o anticuerpo terapéutico anti-PD-L1 o orientación de vía agentes
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o interleucina-2) dentro de las 4 semanas o cinco vidas medias del fármaco, lo que sea más corto, antes de la inscripción

• Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida, agentes antifactor de necrosis tumoral) dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción o requisito anticipado de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el ensayo

  • Los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos en dosis bajas agudas (por ejemplo, una dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden inscribirse después de una discusión y aprobación por parte del investigador principal.
  • Se permite el uso de corticoides y mineralocorticoides inhalados (p. ej., fludrocortisona)