Дурвалумаб и тремелимумаб в лечении пациентов с микросателлитно-стабильным метастатическим колоректальным раком в печень

Критерии включения:

• Документально подтвержденное информированное согласие субъекта и/или законного представителя
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель
• Гемоглобин >= 9,0 г/дл
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >= 1,5 x 10^9/л (>= 1500 на мм^3)
• Количество тромбоцитов >= 75 x 10^9/л (>= 75 000 на мм^3)
• Билирубин сыворотки = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 5 x установленный верхний предел нормы, учитывая, что у всех пациентов есть метастазы в печень
• Клиренс креатинина сыворотки (КК) > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта или по данным сбора мочи за 24 часа для определения клиренса креатинина
• Субъекты женского пола должны либо иметь нерепродуктивный потенциал (т.е. иметь постменопаузальный возраст по анамнезу: >= 60 лет и отсутствие менструаций в течение >= 1 года без альтернативной медицинской причины; И/ИЛИ гистерэктомия в анамнезе, И/ИЛИ анамнез двусторонняя перевязка маточных труб, И/ИЛИ двусторонняя овариэктомия в анамнезе) или должен иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при включении в исследование
• Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.
• Пациенты должны пройти по крайней мере одну предшествующую линию терапии для лечения метастатического заболевания фторпиримидином в комбинации с оксалиплатином и/или иринотеканом; пациенты с предшествующей адъювантной терапией, у которых прогрессирование произошло в течение 6 месяцев после завершения лечения, могут иметь право на участие
• Пациенты должны иметь метастазы только в печень или преимущественное метастатическое поражение печени.
• Пациенты должны иметь микросателлитно-стабильную (MSS) опухоль с помощью анализа полимеразной цепной реакции (ПЦР) или опухоль, обладающую способностью к репарации белка (MMRP) с помощью иммуногистохимии, что подтверждается наличием MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2; диагноз колоректального рака должен быть подтвержден патологоанатомическим исследованием первичной опухоли или биопсией очага метастазирования в анамнезе.
• Пациенты должны быть определены их соответствующими врачами как кандидаты на радиоэмболизацию и запланированы для прохождения такой процедуры.
• Пациенты должны согласиться на биопсию серийных метастазов в печени до лечения, после радиоэмболизации и после комбинированной иммунотерапии.
• Пациенты должны иметь измеримое метастатическое заболевание в печени, определяемое (для целей данного исследования) как по крайней мере 1 измеримое поражение размером более 2 см, легкодоступное для биопсии под контролем УЗИ или компьютерной томографии (КТ).
• Пациенты не должны рассматриваться как кандидаты на лечебную резекцию печени.

Критерий исключения:

• Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу AstraZeneca, так и к персоналу в исследовательском центре) или предыдущее участие в настоящем исследовании
• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 4 недель
• Любое предшествующее лечение ингибитором PD1 или PD-L1, включая дурвалумаб или анти-CTLA4, включая тремелимумаб.

• В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания >= 2 лет до первой дозы исследуемого препарата и с низким потенциальным риском рецидива
  • Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания, например, рак шейки матки in situ
• Получение последней дозы химиотерапии или ингибиторов тирозинкиназы должно быть по крайней мере за 3 недели до введения доз дурвалумаба и тремелимумаба; моноклональные антитела, такие как бевацизумаб, зив-афлиберцепт, рамуцирумаб, цетуксимаб и панитумумаб, следует вводить не менее чем за 6 недель до терапии дурвалумабом и тремелимумабом.
• Клинический асцит
• Вовлечение печени более чем на 50% с метастазами, установленными исследователем
• Полный тромбоз воротной вены на КТ
• Несоответствие минимальным критериям легочного шунтирования (> 20%) или наличие внепеченочной желудочно-кишечной активности при сканировании с микроагрегированным альбумином (MAA) или ангиограмме, исключающих SIR-Spheres
• Предшествующее внешнее лучевое облучение печени
• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) >= 470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) с использованием коррекции Фридериции.
• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 28 дней до первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба, за исключением интраназальных, местных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/день преднизолона, или эквивалентный кортикостероид
• Любая нерешенная токсичность (> Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] степень 2) от предыдущей противораковой терапии; могут быть включены субъекты с необратимой токсичностью, которая, как ожидается, не усугубится исследуемым продуктом (например, потеря слуха, периферическая невропатия)
• Любое предшествующее лечение системной противораковой иммунотерапией
• Активное или ранее документированное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет; ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с витилиго, болезнью Грейвса или псориазом, не требующие системного лечения (в течение последних 2 лет), не исключаются.
• Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит)
• История первичного иммунодефицита
• История аллогенной трансплантации органов
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, активную язвенную болезнь или гастрит, активный геморрагический диатез, включая любого субъекта, у которого имеются признаки острой или хронический гепатит B, гепатит C или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие
• Известная история предыдущего клинического диагноза туберкулеза
• История лептоменингеального карциноматоза
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после получения дурвалумаба или тремелимумаба.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.
• Симптоматические или неконтролируемые метастазы в головной мозг, требующие одновременного лечения, включая, помимо прочего, хирургическое вмешательство, облучение и/или кортикостероиды
• Субъекты с неконтролируемыми припадками
• Пациенты с симптоматическими внепеченочными метастазами
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективные противозачаточные средства от скрининга до 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб или 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом, в зависимости от того, какой период времени больше
• Известная аллергия или гиперчувствительность к исследуемому продукту (IP) или любому вспомогательному веществу